Abstract Zinc deficiency is linked to poor prognosis in COVID-19 patients while clinical trials with Zinc demonstrate better clinical outcome. The molecular target and mechanistic details of anti-coronaviral activity of Zinc remain obscure. We show that ionic Zinc not only inhibits SARS-CoV-2 main protease (Mpro) with nanomolar affinity, but also viral replication. We present the first crystal structure of Mpro-Zn 2+ complex at 1.9 Å and provide the structural basis of viral replication inhibition. We show that Zn 2+ coordinates with the catalytic dyad at the enzyme active site along with two previously unknown water molecules in a tetrahedral geometry to form a stable inhibited Mpro-Zn 2+ complex. Further, natural ionophore quercetin increases the anti-viral potency of Zn 2+ . As the catalytic dyad is highly conserved across SARS-CoV, MERS-CoV and all variants of SARS-CoV-2, Zn 2+ mediated inhibition of Mpro may have wider implications.

Approximately half of U.S. women giving birth annually receive Pitocin, the synthetic form of oxytocin (OXT), yet its effective dose can vary significantly. This variability presents safety concerns due to unpredictable responses, which may lead to adverse outcomes for both mother and baby. To address the need for improved dosing, we developed a data-driven mathematical model to predict OXT receptor (OXTR) binding. Our study focuses on five prevalent OXTR variants (V45L, P108A, L206V, V281M, and E339K) and their impact on OXT-OXTR binding dynamics in two distinct cell types: human embryonic kidney cells (HEK293T), commonly used in experimental systems, and human myometrial smooth muscle cells, containing endogenous OXTR. We parameterized the model with cell-specific OXTR surface localization measurements. To strengthen the robustness of our study, we conducted a comprehensive meta-analysis of OXT- OXTR binding, enabling parameterization of our model with cell-specific OXT-OXTR binding kinetics (myometrial OXT-OXTR K