ZL
Zhenying Liu
Author with expertise in Pathophysiology of Parkinson's Disease
Achievements
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
7
(43% Open Access)
Cited by:
371
h-index:
31
/
i10-index:
48
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Amyloid fibril structure of α-synuclein determined by cryo-electron microscopy

Yaowang Li et al.Jul 31, 2018
α-Synuclein (α-syn) amyloid fibrils are the major component of Lewy bodies, which are the pathological hallmark of Parkinson’s disease (PD) and other synucleinopathies. High-resolution structure of α-syn fibril is important for understanding its assembly and pathological mechanism. Here, we determined a fibril structure of full-length α-syn (1–140) at the resolution of 3.07 Å by cryo-electron microscopy (cryo-EM). The fibrils are cytotoxic, and transmissible to induce endogenous α-syn aggregation in primary neurons. Based on the reconstructed cryo-EM density map, we were able to unambiguously build the fibril structure comprising residues 37–99. The α-syn amyloid fibril structure shows two protofilaments intertwining along an approximate 21 screw axis into a left-handed helix. Each protofilament features a Greek key-like topology. Remarkably, five out of the six early-onset PD familial mutations are located at the dimer interface of the fibril (H50Q, G51D, and A53T/E) or involved in the stabilization of the protofilament (E46K). Furthermore, these PD mutations lead to the formation of fibrils with polymorphic structures distinct from that of the wild-type. Our study provides molecular insight into the fibrillar assembly of α-syn at the atomic level and sheds light on the molecular pathogenesis caused by familial PD mutations of α-syn.
0
Citation368
0
Save
4

Specific binding of Hsp27 and phosphorylated Tau mitigates abnormal Tau aggregation-induced pathology

Shengnan Zhang et al.May 8, 2022
Abstract Amyloid aggregation of phosphorylated Tau (pTau) into neurofibrillary tangles is closely associated with Alzheimer’s disease (AD). Several molecular chaperones have been reported to bind Tau and impede its pathological aggregation. Recent findings of elevated levels of Hsp27 in the brains of patients with AD suggested its important role in pTau pathology. However, the molecular mechanism of Hsp27 in pTau aggregation remains poorly understood. Here, we show that Hsp27 partially co-localizes with pTau tangles in the brains of patients with AD. Notably, phosphorylation of Tau by microtubule affinity regulating kinase 2 (MARK2), dramatically enhances the binding affinity of Hsp27 to Tau. Moreover, Hsp27 efficiently prevents pTau fibrillation in vitro and mitigates neuropathology of pTau aggregation in a Drosophila tauopathy model. Further mechanistic study reveals that Hsp27 employs its N-terminal domain to directly interact with multiple phosphorylation sites of pTau for specific binding. Our work provides the structural basis for the specific recognition of Hsp27 to pathogenic pTau, and highlights the important role of Hsp27 in preventing abnormal aggregation and pathology of pTau in AD.
0

Membrane association of VAMP2 SNARE motif in cells and its regulation by different lipid phases of synaptic vesicle membrane

Jack Haller et al.Mar 24, 2019
Vesicle associated membrane protein 2 (VAMP2) contains a conserved SNARE motif that forms helix bundles with the homologous motifs of syntaxin-1 and SNAP25 to assemble into a SNARE complex for the exocytosis of synaptic vesicles (SV). Prior to SNARE assembly, the structure of VAMP2 is unclear. Here, using in-cell NMR spectroscopy, we described the dynamic membrane association of VAMP2 SNARE motif in mammalian cells at atomic resolution, and further tracked the intracellular structural changes of VAMP2 upon the lipid environmental changes. The underlying mechanistic basis was then investigated by solution NMR combined with mass-spectrometry-based lipidomic profiling. We analyzed the lipid compositions of lipid-raft and non-raft phases of SV membrane and revealed that VAMP2 configures distinctive conformations in different phases of SV membrane. The phase of cholesterol-rich lipid rafts could largely weaken the association of SNARE motif with SV membrane and thus, facilitate vesicle docking; While in the non-raft phase, the SNARE motif tends to hibernate on SV membrane with minor activity. Our work provides a spatial regulation of different lipid membrane phases to the structure of core SNARE proteins, which deepens our knowledge on the modulation of SNARE machinery. Keywords: In-cell NMR, VAMP2, Lipidomics, SNARE, Neurotransmission
0

Parkinson's disease-related phosphorylation at Tyr39 rearranges α-synuclein amyloid fibril structure revealed by cryo-EM

Kun Zhao et al.Apr 14, 2020
Post-translational modifications (PTMs) of α-synuclein (α-syn), e.g. phosphorylation, play an important role in modulating α-syn pathology in Parkinson's disease (PD) and α-synucleinopathies. Accumulation of phosphorylated α-syn fibrils in Lewy bodies and Lewy neurites is the histological hallmark of these diseases. However, it is unclear how phosphorylation relates to α-syn pathology. Here, by combining chemical synthesis and bacterial expression, we obtained homogeneous α-syn fibrils with site-specific phosphorylation at Y39, which exhibits enhanced neuronal pathology in rat primary cortical neurons. We determined the cryo-EM structure of pY39 α-syn fibril, which reveals a new fold of α-syn with pY39 in the center of the fibril core forming electrostatic interaction network with eight charged residues in the N-terminal region of α-syn. This structure composed of residues 1-100 represents the largest α-syn fibril core determined so far. This work provides structural understanding on the pathology of pY39 α-syn fibril, and highlights the importance of PTMs in defining the polymorphism and pathology of amyloid fibrils in neurodegenerative diseases.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.