Hair greying is a hallmark of aging generally believed to be irreversible and linked to psychological stress.Here, we develop an approach to profile hair pigmentation patterns (HPPs) along individual human hair shafts, producing quantifiable physical timescales of rapid greying transitions.Using this method, we show white/grey hairs that naturally regain pigmentation across sex, ethnicities, ages, and body regions, thereby quantitatively defining the reversibility of greying in humans. Molecularly, grey hairs upregulate proteins related to energy metabolism, mitochondria, and antioxidant defenses. Combining HPP profiling and proteomics on single hairs, we also report hair greying and reversal that can occur in parallel with psychological stressors. To generalize these observations, we develop a computational simulation, which suggests a threshold-based mechanism for the temporary reversibility of greying.Overall, this new method to quantitatively map recent life history in HPPs provides an opportunity to longitudinally examine the influence of recent life exposures on human biology.This work was supported by the Wharton Fund and NIH grants GM119793, MH119336, and AG066828 (MP).Hair greying is a visible sign of aging that affects everyone. The loss of hair color is due to the loss of melanin, a pigment found in the skin, eyes and hair. Research in mice suggests stress may accelerate hair greying, but there is no definitive research on this in humans. This is because there are no research tools to precisely map stress and hair color over time. But, just like tree rings hold information about past decades, and rocks hold information about past centuries, hairs hold information about past months and years. Hair growth is an active process that happens under the skin inside hair follicles. It demands lots of energy, supplied by structures inside cells called mitochondria. While hairs are growing, cells receive chemical and electrical signals from inside the body, including stress hormones. It is possible that these exposures change proteins and other molecules laid down in the growing hair shaft. As the hair grows out of the scalp, it hardens, preserving these molecules into a stable form. This preservation is visible as patterns of pigmentation. Examining single-hairs and matching the patterns to life events could allow researchers to look back in time through a person’s biological history. Rosenberg et al. report a new way to digitize and measure small changes in color along single human hairs. This method revealed that some white hairs naturally regain their color, something that had not been reported in a cohort of healthy individuals before. Aligning the hair pigmentation patterns with recent reports of stress in the hair donors’ lives showed striking associations. When one donor reported an increase in stress, a hair lost its pigment. When the donor reported a reduction in stress, the same hair regained its pigment. Rosenberg et al. mapped hundreds of proteins inside the hairs to show that white hairs contained more proteins linked to mitochondria and energy use. This suggests that metabolism and mitochondria may play a role in hair greying. To explore these observations in more detail Rosenberg et al. developed a mathematical model that simulates the greying of a whole head of hair over a lifetime, an experiment impossible to do with living people. The model suggested that there might be a threshold for temporary greying; if hairs are about to go grey anyway, a stressful event might trigger that change earlier. And when the stressful event ends, if a hair is just above the threshold, then it could revert back to dark. The new method for measuring small changes in hair coloring opens up the possibility of using hair pigmentation patterns like tree rings. This could track the influence of past life events on human biology. In the future, monitoring hair pigmentation patterns could provide a way to trace the effectiveness of treatments aimed at reducing stress or slowing the aging process. Understanding how ‘old’ white hairs regain their ‘young’ pigmented state could also reveal new information about the malleability of human aging more generally.

Abstract The brain and behavior are under energetic constraints, limited by mitochondrial energy transformation capacity. However, the mitochondria-behavior relationship has not been systematically studied on a brain-wide scale. Here we examined the association between multiple features of mitochondrial respiratory chain capacity and stress-related behaviors in mice with diverse behavioral phenotypes. Miniaturized assays of mitochondrial respiratory chain enzyme activities and mitochondrial DNA (mtDNA) content were deployed on 571 samples across 17 brain areas, defining specific patterns of mito-behavior associations. By applying multi-slice network analysis to our brain-wide mitochondrial dataset, we identified three large-scale networks of brain areas with shared mitochondrial signatures. A major network composed of cortico-striatal areas exhibited the strongest mitochondria-behavior correlations, accounting for up to 50% of animal-to-animal behavioral differences, suggesting that this mito-based network is functionally significant. The mito-based brain networks also overlapped with regional gene expression and structural connectivity and quantitatively diverged in their molecular mitochondrial phenotype signatures. Therefore, this work provides convergent multimodal evidence anchored in enzyme activities, gene expression, and animal behavior that distinct, behaviorally-relevant mitochondrial phenotypes exist across the mouse brain.

Abstract Mitochondrial oxidative phosphorylation (OxPhos) powers brain activity 1,2 , and mitochondrial defects are linked to neurodegenerative and neuropsychiatric disorders 3,4 , underscoring the need to define the brain’s molecular energetic landscape 5–10 . To bridge the cognitive neuroscience and cell biology scale gap, we developed a physical voxelization approach to partition a frozen human coronal hemisphere section into 703 voxels comparable to neuroimaging resolution (3×3×3 mm). In each cortical and subcortical brain voxel, we profiled mitochondrial phenotypes including OxPhos enzyme activities, mitochondrial DNA and volume density, and mitochondria-specific respiratory capacity. We show that the human brain contains a diversity of mitochondrial phenotypes driven by both topology and cell types. Compared to white matter, grey matter contains >50% more mitochondria. We show that the more abundant grey matter mitochondria also are biochemically optimized for energy transformation, particularly among recently evolved cortical brain regions. Scaling these data to the whole brain, we created a backward linear regression model integrating several neuroimaging modalities 11 , thereby generating a brain-wide map of mitochondrial distribution and specialization that predicts mitochondrial characteristics in an independent brain region of the same donor brain. This new approach and the resulting MitoBrainMap of mitochondrial phenotypes provide a foundation for exploring the molecular energetic landscape that enables normal brain functions, relating it to neuroimaging data, and defining the subcellular basis for regionalized brain processes relevant to neuropsychiatric and neurodegenerative disorders.

Abstract Hair graying is a universal hallmark of aging believed to be linked to psychological stress. Here we develop a novel approach to quantitatively profile natural graying events along individual human hair shafts, resulting in a quantifiable physical timescale of hair pigmentation patterns (HPPs). Using this approach, we quantify rare events of white/gray hairs that naturally regain pigmentation within days to weeks, thereby quantitatively defining the reversibility of graying in healthy, unmedicated individuals. Proteomic analysis shows that graying is marked by the upregulation of proteins related to energy metabolism, mitochondria, and antioxidant defenses. Combining hair pigmentation profiling and proteomics at the single hair level, we also report hair graying and its reversal occurring in parallel with behavioral and psychological stressors. A computational simulation suggests a threshold-based mechanism for the temporary reversibility of graying. Quantitatively mapping HPPs in humans provides an opportunity to longitudinally examine the influence of life exposures on biological aging.

Abstract Serotonergic psychedelics are emerging therapeutics for psychiatric disorders, yet their underlying mechanisms of action in the brain remain largely elusive. Zebrafish have evolutionarily conserved serotonergic circuits and subcortical targets such as the brainstem regions and the cerebellum, providing a promising model for studying the subcortical effects of serotonergic drugs. Here, we developed a wide-field behavioral tracking system for larval zebrafish and investigated the effects of psilocybin, a psychedelic serotonin receptor agonist. Machine learning analyses of precise body kinematics identified latent behavioral states reflecting spontaneous exploration, visually-driven rapid swimming, and irregular swim patterns following stress exposure. Using this method, we identified two main behavioral effects of acute psilocybin treatment: [i] increased rapid swimming in the absence of visual stimuli and [ii] prevention of irregular swim patterns following stress exposure. Together, these effects indicate that psilocybin induces a brain state that is both stimulatory and anxiolytic. These findings pave the way for using larval zebrafish to elucidate subcortical mechanisms underlying the behavioral effects of serotonergic psychedelics.