Abstract The human brain operates in large-scale functional networks. These networks are thought to arise from neural variability, yet the principles behind this link remain unknown. Here we report a mechanism by which the brain’s network architecture is tightly linked to critical episodes of neural regularity, visible as spontaneous ‘complexity drops’ in functional MRI signals. These episodes support the formation of functional connections between brain regions, subserve the propagation of neural activity, and reflect inter-individual differences in age and behavior. Furthermore, complexity drops define neural states that dynamically shape the coupling strength, topological structure, and hierarchy of brain networks and comprehensively explain known structure-function relationships within the brain. These findings delineate a unifying complexity architecture of neural activity – a human ‘complexome’ that underpins the brain’s functional network organization.

ABSTRACT Background Functional neuroimaging studies have revealed complex and heterogeneous patterns of aberrant functional connectivity (FC) in multiple sclerosis (MS), yet it remains unclear how time-resolved FC relates to variance in clinical disease severity. Objectives To characterize brain activity in MS patients with time-resolved FC analysis and explore the relationship between disease severity, multi-domain impairments, and altered network dynamics. Methods Resting-state functional MRI data were acquired from 101 MS patients and 101 age- and sex-matched healthy controls (HC). Dynamic FC analysis identified five connectivity states that were compared between HC and patients with high vs. low disability. Results Patients with higher disease severity exhibited a more widespread spatiotemporal pattern of altered FC and spent more time in a high-connectivity, low-occurrence state compared to patients with lower disease severity and HC. Depressive symptom severity was positively related to functional dynamics on global and network scales in patients, while fatigue and motor impairment were inversely related to frontoparietal network connectivity with the basal ganglia. Conclusions Time-resolved FC analysis uncovered alterations in network dynamics and clinical correlations that remained undetected with a static account of brain activity. Such time-varying approaches are thus crucial for disentangling the relationship between brain dynamics, disease severity, and symptoms in MS.

Structured Abstract Importance Despite immunotherapy, most patients with anti–leucine-rich, glioma-inactivated 1 encephalitis (LGI1-E) develop long-term cognitive deficits that persist for years after peak illness. However, the structural brain changes that underlie these deficits remain poorly understood. Objective To study the relationship between cognitive outcomes and white matter (WM) networks in LGI1-E. Design Cross-sectional study. Setting German university center (Charité - Universitätsmedizin Berlin). Participants 25 patients with LGI1-E (19/25 male [76%], mean age: 63 ± 12 years) and 25 age- and sex-matched healthy controls (HC), recruited between January 2013 and April 2019. Main Outcomes and Measures Clinical assessments including the modified Rankin Scale (mRS) and Clinical Assessment Scale in Autoimmune Encephalitis (CASE); comprehensive cognitive testing; WM tractography using diffusion-weighted MRI. Results All patients had received first-line immunotherapy, and two-thirds underwent second-line immunotherapy. Patients showed a significant reduction in mRS scores from peak illness to post-acute follow-up ( z = -3.8, p < 0.001, n = 20), with 85% presenting “good” functional outcomes (post-acute mRS ≤ 2), paralleled by a significant reduction in CASE scores ( z = -3.5, p < 0.001, n = 20). Despite this overall improvement, however, cognitive symptoms were highly prevalent at peak illness (95% of patients affected) and strongly persisted into the post-acute disease stage (85% affected). Neuroimaging at post-acute follow-up (median: 12 months from onset) revealed that LGI1-E is characterized by (i) significantly reduced whole-brain structural connectivity ( t = -2.16, p = 0.036, d = -0.61), (ii) a cortico-subcortical hypoconnectivity cluster that strongly affects the hippocampus but also severely impacts extra-limbic brain systems, (iii) systematic limbic and extra-limbic decreases in node degree — a graph-theoretical measure of overall connectedness, and (iv) a “topological reorganization” of structural brain networks, marked by a bidirectional shift in the relative importance of individual brain regions in the network. Importantly, the extent of this network reorganization was significantly related to persistent cognitive deficits in the domains of verbal memory ( r = -0.57, p = 0.007, n = 21), attention ( r = -0.47, p = 0.030, n = 21), and executive functions ( r = -0.60, p = 0.010, n = 17). Conclusion and Relevance This study characterizes LGI1-E as a network disease that affects both limbic and extra-limbic brain systems and shows that a reorganization of WM networks is linked to multi-domain cognitive deficits in the post-acute disease stage – despite immunotherapy and good overall recovery. These findings highlight the need for extended treatment strategies to improve long-term cognitive outcomes and propose a sensitive new neuroimaging marker to include in prospective clinical trials. Key Points Question What structural brain changes underlie the persistent cognitive deficits observed in patients with anti–leucine-rich, glioma-inactivated 1 encephalitis (LGI1-E)? Findings This cross-sectional study shows that LGI1-E is characterized by a structural reorganization of white matter networks that affects both limbic and extra-limbic brain systems and correlates with persistent deficits in verbal memory, attention, and executive functions at post-acute follow-up – despite immunotherapy and good overall clinical recovery. Meaning This study characterizes LGI1-E as a network disease –beyond focal damage to the limbic system– and shows that persistent cognitive deficits relate to immunotherapy-resistant changes in structural brain networks, highlighting the need for extended treatment strategies to improve long-term cognitive outcomes.

ABSTRACT Objective Patients with anti-NMDA receptor encephalitis suffer from a severe neuropsychiatric syndrome, yet most patients show no abnormalities in routine magnetic resonance imaging. In contrast, advanced neuroimaging studies have consistently identified disrupted functional connectivity in these patients, with recent work suggesting increased volatility of functional state dynamics. Here, we investigate these network dynamics through the spatiotemporal trajectory of meta-state transitions, yielding a time-resolved account of brain state exploration in anti-NMDA receptor encephalitis. Methods Resting-state functional magnetic resonance imaging data were acquired in 73 patients with NMDAR encephalitis and 73 age- and sex-matched healthy controls. Time-resolved functional connectivity was clustered into brain meta-states, giving rise to a time-resolved transition network graph with states as nodes and transitions between brain meta-states as weighted, directed edges. Network topology, robustness, and transition cost of these transition networks were compared between groups. Results Transition networks of patients showed significantly lower local efficiency ( t = -2.54, p FDR = 0.026), lower robustness ( t = -2.01, p FDR = 0.048) and higher leap size ( t = 2.33, p FDR = 0.026) compared to controls. Furthermore, the ratio of within-to-between module transitions and state similarity was significantly lower in patients. Importantly, alterations of brain state transitions correlated with disease severity. Interpretation These findings reveal systematic alterations of transition networks in patients, suggesting that anti-NMDA receptor encephalitis is characterized by reduced stability of brain state transitions and that this reduced resilience of transition networks plays a clinically relevant role in the manifestation of the disease.

Abstract The neonatal period represents a critical phase of human brain development. During this time, the brain shows a dramatic increase in size, but it remains largely unclear how the morphology of the human brain develops in early post-partum life. Here we show that human newborns undergo a rapid formation of brain shape, beyond the expected growth in brain size. Using fractal analysis of structural neuroimaging data, we show that brain shape (i) strongly reflects infant maturity beyond differences in brain size, (ii) significantly outperforms brain size in predicting infant age at scan (mean error ~4 days), (iii) detects persistent alterations in prematurely born infants that are not captured by brain size, (iv) is consistently more sensitive to genetic similarity among neonates, and (v) is superior in predicting which newborns are twin siblings, with up to 97% accuracy. These findings identify the formation of brain shape as a fundamental maturational process in human brain development.