Hepatitis E virus (HEV) infection, one of the most common forms of hepatitis worldwide, is often associated with extrahepatic, particularly renal, manifestations. However, the underlying mechanisms are incompletely understood. Here, we report the development of de novo immune complex-mediated glomerulonephritis (GN) in a kidney transplant recipient with chronic hepatitis E. Applying immunostaining, electron microscopy, and mass spectrometry after laser-capture microdissection, we show that GN developed in parallel with increasing glomerular deposition of a noninfectious form of HEV open reading frame 2 (ORF2, capsid) protein secreted in excess. HEV particles or RNA, however, were not detectable. Patients with acute hepatitis E displayed similar but less pronounced deposits. Our results elucidate an immunologic mechanism by which this hepatotropic virus causes variable renal manifestations and establish a link between the HEV ORF2 protein and hepatitis E-associated GN. They directly provide a tool for etiology-based diagnosis of HEV-associated GN as a distinct entity and suggest therapeutic implications.

Collagenase/dispase treatment of intestinal tissue from adult mice generates cells growing in matrigel as immortal cystic spheroids in addition to differentiated organoids. Contrary to classical EDTA-derived organoids, these spheroids display poor intestinal differentiation and are independent of Rspondin/Noggin/EGF for growth. Their transcriptome resembles strikingly that of fetal intestinal spheroids, with downregulation of crypt base columnar cell (CBC) markers (Lgr5, Ascl2, Smoc2, Olfm4). In addition, they display upregulation of inflammatory and mesenchymal genetic programs, together with robust expression of YAP target genes. Lineage tracing, cell-sorting and single cell RNA sequencing experiments demonstrate that adult spheroid-generating cells belong to a hitherto undescribed developmental lineage, independent of Lgr5+ve CBCs, and are involved in regeneration of the epithelium following CBC ablation.