The objective of this NIH Consensus Statement is to inform the biomedical research and clinical practice communities of the results of the NIH Consensus Development Conference on Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. The statement provides state-of-the-art information and presents the conclusions and recommendations of the consensus panel regarding these issues. In addition, the statement identifies those areas of study that deserve further investigation. The target audience of clinicians for this statement includes, but is not limited to, family practitioners, internists, gerontologists, orthopaedic surgeons, rheumatologists, obstetricians and gynecologists, and preventive medicine specialisits.A nonfederal, nonadvocate, 13-member panel representing the fields of internal medicine, family and community medicine, endocrinology, epidemiology, orthopaedic surgery, gerontology, rheumatology, obstetrics and gynecology, preventive medicine, and cell biology. In addition, 32 experts from these same fields presented data to the panel and a conference audience of approximately 700.The literature was searched using MEDLINE and an extensive bibliography of references was provided to the panel. Experts prepared abstracts for their conference presentations with relevant citations from the literature. Scientific evidence was given precedence over clinical anecdotal experience.The panel, answering predefined questions, developed their conclusions based on the scientific evidence presented in open forum and the scientific literature. The panel composed a draft statement, which was read in its entirety and circulated to the experts and the audience for comment. Thereafter, the panel resolved conflicting recommendations and released a revised statement at the end of the conference. The panel finalized the revisions within a few weeks after the conference. The draft statement was made available on the World Wide Web immediately following its release at the conference and was updated with the panel's final revisions.Osteoporosis occurs in all populations and at all ages. Though more prevalent in white postmenopausal females, it often goes unrecognized in other populations. Osteoporosis is a devastating disorder with significant physical, psychosocial, and financial consequences. The risks for osteoporosis, as reflected by low bone density, and the risks for fracture overlap but are not identical. More attention should be paid to skeletal health in persons with conditions known to be associated with secondary osteoporosis. Clinical risk factors have an important, but as yet poorly validated, role in determining who should have BMD measurement, in assessing risk of fracture, and in determining who should be treated. Adequate calcium and vitamin D intake are crucial to develop optimal peak bone mass and to preserve bone mass throughout life. Supplementation of these two components in bioavailable forms may be necessary in individuals who do not achieve recommended intake from dietary sources. Gonadal steroids are important determinants of peak and lifetime bone mass in men, women, and children. Regular exercise, especially resistance and high-impact activities, contributes to development of high peak bone mass and may reduce the risk of falls in older individuals. Assessment of bone mass, identification of fracture risk, and determination of who should be treated are the optimal goals when evaluating patients for osteoporosis. Fracture prevention is the primary goal in the treatment of patients with osteoporosis. Several treatments have been shown to reduce the risk of osteoporotic fractures. These include therapies that enhance bone mass and reduce risk or consequences of falls. Adults with vertebral, rib, hip, or distal forearm fractures should be evaluated for the presence of osteoporosis and given appropriate therapy.

We performed magnetic resonance imaging on sixty-seven individuals who had never had low-back pain, sciatica, or neurogenic claudication. The scans were interpreted independently by three neuro-radiologists who had no knowledge about the presence or absence of clinical symptoms in the subjects. About one-third of the subjects were found to have a substantial abnormality. Of those who were less than sixty years old, 20 per cent had a herniated nucleus pulposus and one had spinal stenosis. In the group that was sixty years old or older, the findings were abnormal on about 57 per cent of the scans: 36 per cent of the subjects had a herniated nucleus pulposus and 21 per cent had spinal stenosis. There was degeneration or bulging of a disc at at least one lumbar level in 35 per cent of the subjects between twenty and thirty-nine years old and in all but one of the sixty to eighty-year-old subjects. In view of these findings in asymptomatic subjects, we concluded that abnormalities on magnetic resonance images must be strictly correlated with age and any clinical signs and symptoms before operative treatment is contemplated.

Surgery for spinal stenosis is widely performed, but its effectiveness as compared with nonsurgical treatment has not been shown in controlled trials.

ContextLumbar diskectomy is the most common surgical procedure performed for back and leg symptoms in US patients, but the efficacy of the procedure relative to nonoperative care remains controversial.ObjectiveTo assess the efficacy of surgery for lumbar intervertebral disk herniation.Design, Setting, and PatientsThe Spine Patient Outcomes Research Trial, a randomized clinical trial enrolling patients between March 2000 and November 2004 from 13 multidisciplinary spine clinics in 11 US states. Patients were 501 surgical candidates (mean age, 42 years; 42% women) with imaging-confirmed lumbar intervertebral disk herniation and persistent signs and symptoms of radiculopathy for at least 6 weeks.InterventionsStandard open diskectomy vs nonoperative treatment individualized to the patient.Main Outcome MeasuresPrimary outcomes were changes from baseline for the Medical Outcomes Study 36-item Short-Form Health Survey bodily pain and physical function scales and the modified Oswestry Disability Index (American Academy of Orthopaedic Surgeons MODEMS version) at 6 weeks, 3 months, 6 months, and 1 and 2 years from enrollment. Secondary outcomes included sciatica severity as measured by the Sciatica Bothersomeness Index, satisfaction with symptoms, self-reported improvement, and employment status.ResultsAdherence to assigned treatment was limited: 50% of patients assigned to surgery received surgery within 3 months of enrollment, while 30% of those assigned to nonoperative treatment received surgery in the same period. Intent-to-treat analyses demonstrated substantial improvements for all primary and secondary outcomes in both treatment groups. Between-group differences in improvements were consistently in favor of surgery for all periods but were small and not statistically significant for the primary outcomes.ConclusionsPatients in both the surgery and the nonoperative treatment groups improved substantially over a 2-year period. Because of the large numbers of patients who crossed over in both directions, conclusions about the superiority or equivalence of the treatments are not warranted based on the intent-to-treat analysis.Trial Registrationclinicaltrials.gov Identifier: NCT00000410

A prospective randomized clinical study was conducted.To determine whether the dose and carrier that were successful in rhesus monkeys could induce consistent radiographic spine fusion in humans.Preclinical studies have demonstrated that recombinant human bone morphogenetic protein-2 (rhBMP-2), an osteoinductive bone morphogenetic protein, is successful at generating spine fusion in rabbits and rhesus monkeys.For this study, 25 patients undergoing lumbar arthrodesis were randomized (1:2:2 ratio) based on the arthrodesis technique: autograft/Texas Scottish Rite Hospital (TSRH) pedicle screw instrumentation (n = 5), rhBMP-2/TSRH (n = 11), and rhBMP-2 only without internal fixation (n = 9). On each side, 20 mg of rhBMP-2 were delivered on a carrier consisting of 60% hydroxyapatite and 40% tricalcium phosphate granules (10 cm /side). The patients had single-level disc degeneration, Grade 1 or less spondylolisthesis, mechanical low back pain with or without leg pain, and at least 6 months failure of nonoperative treatment.All 25 patients were available for follow-up evaluation (mean, 17 months; range 12-27 months). The radiographic fusion rate was 40% (2/5) in the autograft/TSRH group and 100% (20/20) with rhBMP-2 group with or without TSRH internal fixation ( = 0.004). A statistically significant improvement in Oswestry score was seen at 6 weeks in the rhBMP-2 only group (-17.6; = 0.009), and at 3 months in the rhBMP-2/TSRH group (-17.0; = 0.003), but not until 6 months in the autograft/TSRH group (-17.3; = 0.041). At the final follow-up assessment, Oswestry improvement was greatest in the rhBMP-2 only group (-28.7, < 0.001). The SF-36 Pain Index and PCS subscales showed similar changes.This pilot study is the first with at least 1 year of follow-up evaluation to demonstrate successful posterolateral spine fusion using a BMP-based bone graft substitute, with radiographs and CT scans as the determinant. Consistently, rhBMP-2 was able to induce bone in the posterolateral lumbar spine when delivered at a dose of 20 mg per side with or without the use of internal fixation. Patients with spondylolisthesis classified higher than Meyerding Grade 1 or with more than 5 mm of translational motion may still require internal fixation. Some patients did smoke during the postoperative period, and all in the rhBMP-2 groups still obtained solid fusions.Consistently, rhBMP-2 with the biphasic calcium phosphate granules induced radiographic posterolateral lumbar spine fusion with or without internal fixation in patients whose spondylolisthesis did not exceed Grade 1. Statistically greater and quicker improvement in patient-derived clinical outcome was measured in the rhBMP-2 groups.

Study Design. A prospective randomized controlled human clinical pilot trial. Objectives. To determine the feasibility of using rhBMP-2/collagen as a substitute for autogenous bone graft inside interbody fusion cages to achieve arthrodesis in humans. Summary of Background Data. Preclinical studies have shown rhBMP-2 to be an effective substitute for autogenous bone graft, but there are no studies to date documenting such efficacy for human spine fusion. Methods. Fourteen patients with single-level lumbar degenerative disc disease refractory to nonoperative management were randomized to receive lumbar interbody arthrodesis with a tapered cylindrical threaded fusion cage filled with rhBMP-2/collagen sponge or autogenous iliac crest bone. Patients were evaluated with radiographs, sagittally reformatted computed tomography scans, and Short Form-36 and Oswestry outcome questionnaires. Results. All 11 patients who received rhBMP-2 were judged by three independent radiologists to have solid fusions (at 6, 12, and 24 months postimplantation), whereas only 2 of the 3 control patients, who received the standard treatment of autogenous iliac crest bone, were deemed to be fused. The Oswestry Disability Questionnaire scores of the rhBMP-2 group improved sooner (after 3 months) than those of the autograft group, with both groups demonstrating similar improvement at 6 months. Short Form 36 scores continued to improve up to 24 months. Conclusion. The arthrodesis was found to occur more reliably in patients treated with rhBMP-2–filled fusion cages than in controls treated with autogenous bone graft, although the sample size was limited. There were no adverse events related to the rhBMP-2 treatment. This study is one of the first to show consistent and unequivocal osteoinduction by a recombinant growth factor inhumans.

In Brief Study Design. Randomized trial and concurrent observational cohort study. Objective. To compare 4 year outcomes of surgery to nonoperative care for spinal stenosis. Summary of Background Data. Surgery for spinal stenosis has been shown to be more effective compared to nonoperative treatment over 2 years, but longer-term data have not been analyzed. Methods. Surgical candidates from 13 centers in 11 US states with at least 12 weeks of symptoms and confirmatory imaging were enrolled in a randomized cohort (RC) or observational cohort (OC). Treatment was standard decompressive laminectomy or standard nonoperative care. Primary outcomes were SF-36 bodily pain (BP) and physical function scales and the modified Oswestry Disability index assessed at 6 weeks, 3 months, 6 months, and yearly up to 4 years. Results. A total of 289 patients enrolled in the RC and 365 patients enrolled in the OC. An as-treated analysis combining the RC and OC and adjusting for potential confounders found that the clinically significant advantages for surgery previously reported were maintained through 4 years, with treatment effects (defined as mean change in surgery group minus mean change in nonoperative group) for bodily pain 12.6 (95% confidence interval [CI], 8.5–16.7); physical function 8.6 (95% CI, 4.6–12.6); and Oswestry Disability index −9.4 (95% CI, −12.6 to −6.2). Early advantages for surgical treatment for secondary measures such as bothersomeness, satisfaction with symptoms, and self-rated progress were also maintained. Conclusion. Patients with symptomatic spinal stenosis treated surgically compared to those treated nonoperatively maintain substantially greater improvement in pain and function through 4 years. Four-year outcomes for the Spine Patient Outcomes Research Trial spinal stenosis surgical and nonoperative cohorts are reported. Overall, 419 patients received surgery at some point during the first 4 years; 235 remained nonoperative. The proportion of enrollees who supplied data at each follow-up visit interval ranged from 67% to 89% with losses due to dropouts, missed visits, or deaths. The as-treated analysis combining the randomized and observational cohorts and adjusting for potential confounders found that the clinically significant advantages for surgery previously reported were maintained through 4 years.

Tumor necrosis factor-α (TNF-α) has a key role in skeletal disease in which it promotes reduced bone formation by mature osteoblasts and increased osteoclastic resorption. Here we show that TNF inhibits differentiation of osteoblasts from precursor cells. TNF-α treatment of fetal calvaria precursor cells, which spontaneously differentiate to the osteoblast phenotype over 21 days, inhibited differentiation as shown by reduced formation of multilayered, mineralizing nodules and decreased secretion of the skeletal-specific matrix protein osteocalcin. The effect of TNF was dose dependent with an IC50 of 0.6 ng/ml, indicating a high sensitivity of these precursor cells. Addition of TNF-α from days 2–21, 2–14, 7–14, and 7–10 inhibited nodule formation but addition of TNF after day 14 had no effect. Partial inhibition of differentiation was observed with addition of TNF on only days 7–8, suggesting that TNF could act during a critical period of phenotype selection. Growth of cells on collagen-coated plates did not prevent TNF inhibition of differentiation, suggesting that inhibition of collagen deposition into matrix by proliferating cells could not, alone, explain the effect of TNF. Northern analysis revealed that TNF inhibited the expression of insulin-like growth factor I (IGF-I). TNF had no effect on expression of the osteogenic bone morphogenic proteins (BMPs-2, -4, and -6), or skeletal LIM protein (LMP-1), as determined by semiquantitative RT-PCR. Addition of IGF-I or BMP-6 to fetal calvaria precursor cell cultures enhanced differentiation but could not overcome TNF inhibition, suggesting that TNF acted downstream of these proteins in the differentiation pathway. The clonal osteoblastic cell line, MC3T3-E1–14, which acquires the osteoblast phenotype spontaneously in postconfluent culture, was also studied. TNF inhibited differentiation of MC3T3-E1–14 cells as shown by failure of mineralized matrix formation in the presence of calcium and phosphate. TNF was not cytotoxic to either cell type as shown by continued attachment and metabolism in culture, trypan blue exclusion, and Alamar Blue cytotoxicity assay. These results demonstrate that TNF-α is a potent inhibitor of osteoblast differentiation and suggest that TNF acts distal to IGF-I, BMPs, and LMP-1 in the progression toward the osteoblast phenotype.

In 1989, a group of sixty-seven asymptomatic individuals with no history of back pain underwent magnetic resonance imaging of the lumbar spine. Twenty-one subjects (31%) had an identifiable abnormality of a disc or of the spinal canal. In the current study, we investigated whether the findings on the scans of the lumbar spine that had been made in 1989 predicted the development of low-back pain in these asymptomatic subjects.A questionnaire concerning the development and duration of low-back pain over a seven-year period was sent to the sixty-seven asymptomatic individuals from the 1989 study. A total of fifty subjects completed and returned the questionnaire. A repeat magnetic resonance scan was made for thirty-one of these subjects. Two neuroradiologists and one orthopaedic spine surgeon interpreted the original and repeat scans in a blinded fashion, independent of clinical information. At each disc level, any radiographic abnormality, including bulging or degeneration of the disc, was identified. Radiographic progression was defined as increasing severity of an abnormality at a specific disc level or the involvement of additional levels.Of the fifty subjects who returned the questionnaire, twenty-nine (58%) had no back pain. Low-back pain developed in twenty-one subjects during the seven-year study period. The 1989 scans of these subjects demonstrated normal findings in twelve, a herniated disc in five, stenosis in three, and moderate disc degeneration in one. Eight individuals had radiating leg pain; four of them had had normal findings on the original scans, two had had spinal stenosis, one had had a disc protrusion, and one had had a disc extrusion. In general, repeat magnetic resonance imaging scans revealed a greater frequency of disc herniation, bulging, degeneration, and spinal stenosis than did the original scans.The findings on magnetic resonance scans were not predictive of the development or duration of low-back pain. Individuals with the longest duration of low-back pain did not have the greatest degree of anatomical abnormality on the original, 1989 scans. Clinical correlation is essential to determine the importance of abnormalities on magnetic resonance images.

Abstract Background The healing environment within the posterolateral lumbar spine is one of the most clinically challenging bone healing environments in all of orthopaedics due to a lack of a contained space and the need to form de novo bone in a non-bony environment. Our group has previously published data that suggests that sclerostin in expressed locally at high levels throughout the process of a spinal fusion mass maturing. Methods We computationally identified multiple FDA-approved drugs, as well as a novel drug, for their ability to disrupt the interaction between sclerostin and its receptor, LRP5/6. The drugs were tested in several in vitro biochemical assays using murine MC3T3 and MSCs, assessing their ability to (1) enhance canonical Wnt signaling, (2) promote the accumulation of the active (non-phosphorylated) form of β-catenin, and (3) enhance the intensity and signaling duration of BMP signaling. These drugs were then tested subcutaneously in rats as standalone osteoinductive agents on plain collagen sponges. Finally, the top drug candidates (called VA1 and C07) were tested in a rabbit posterolateral spine fusion model for their ability to achieve a successful fusion. Results We show that by controlling GSK3b phosphorylation, these SMIs simultaneously enhance canonical Wnt signaling and potentiate canonical BMP signaling intensity and duration. We also demonstrate that the SMIs produce dose-dependent ectopic mineralization in vivo in rats as well as significantly increase posterolateral spine fusion rates in rabbits in vivo , both as standalone osteogenic drugs and in combination with autologous iliac crest bone graft. Conclusions Few if any osteogenic small molecules have been described that possess the osteoinductive potency of BMP itself – that is, the ability to form de novo ectopic bone as a standalone agent, particularly in stringent in vivo environments. Herein, we describe two such SMIs that have this unique ability and thus may have potential application as novel cost-effective biologic bone graft substitutes for achieving consistent spinal fusion or even or critical-sized fracture defects. Funding This work was supported by a Veteran Affairs Career Development Award (IK2-BX003845).