Summary Abnormally high circulating androgen levels have been considered a causative factor for benign prostatic hypertrophy and prostate cancer. Recent studies suggested that gut bacteria can alter sex steroid profile of host; however, the underlying mechanisms and bacterial taxa remain elusive. Thauera sp. strain GDN1 is an unusual betaproteobacterium capable of aerobic and anaerobic androgen catabolism in environmental conditions (37°C) resembling the mammalian gut. The strain GDN1 administration to C57BL/6J mice through oral gavage profoundly affected gut bacterial community, along with an approximately 50% reduction in serum androgen level in male mice. Our RT–qPCR results revealed the differential expression of aerobic and anaerobic androgen catabolic genes in the mouse ileum (microaerobic) and caecum (anaerobic), respectively. Furthermore, androgenic ring-cleaved metabolites were detected in the mouse fecal extract. This study discovered that androgen serves as a carbon source of gut microbes and that androgen-catabolizing gut bacteria can modulate host circulating androgen levels. Highlights Thauera sp. strain GDN1 administration through oral gavage regulated mouse serum androgen levels. The biochemical, genetic, and metabolite profile analyses revealed the occurrence of bacterial androgen catabolism in the mouse gut. Androgen catabolism proceeds through the O 2 -dependent and O 2 -independent catabolic pathways in mouse ileum and caecum, respectively. A possibility to harness Thauera sp. strain GDN1 as a functional probiotic to treat hyperandrogenism. Graphical Abstract In brief Hsiao et al. found that oral administration of androgen-catabolizing Thauera species regulated mouse serum androgen level. They characterized the gut microbe–mediated androgen catabolism through genetic and biochemical analyses. Their discovery portends a possibility of harnessing androgen-catabolic gut bacteria as functional probiotics to treat hyperandrogenism.

Levels of progesterone, an endogenous female hormone, increase after ovulation; progesterone is crucial in the luteal phase to maintain successful pregnancy and prevent early miscarriage. Both endogenous and exogenous progesterone are recycled between the liver and gut; thus, the gut microbiota regulate host progesterone levels by inhibiting enterohepatic progesterone circulation. Our data indicated Clostridium innocuum as a major species involved in gut progesterone metabolism in women with infertility. C. innocuum converts progesterone into the neurosteroid epipregnanolone (with negligible progestogenic activity). We purified and characterized the corresponding enzyme, namely NADPH-dependent 5beta-dihydroprogesterone reductase, which is highly oxygen sensitive and whose corresponding genes are prevalent in C. innocuum. Moreover, C. innocuum-administered female C57BL/6 mice (aged 7 weeks) exhibited decreased serum progesterone levels (~35%). Clostridium-specific antibiotics (metronidazole) restored low serum progesterone levels in these mice. Furthermore, prolonged C. innocuum administration (12 weeks) arrested ovarian follicular development in female mice. Cytological and histological analyses indicated that C. innocuum may cause luteal phase insufficiency and affect menstrual regularity. Our findings suggest C. innocuum as a causal factor of progesterone resistance in women taking progesterone.

Background The female reproductive hormone, progesterone, is crucial in regulating the menstrual cycle and maintaining pregnancy. Despite known correlations between gut microbiota, sex hormones, and host phenotypes, the metabolic fates of progesterone in the human gut remain unclear. Results Here, an integrated multi-omics approach was employed to investigate gut microbiota-mediated progesterone metabolism. Fresh fecal samples were collected from infertile women with progesterone treatment (n = 14). Progesterone (1 mM) was amended into fecal cultures to enrich progesterone-metabolizing gut microbes, and the key players were identified through culturomics-based metagenomics analysis. Microbial functions were predicted by tracking temporal changes in metabolite profiles and microbial abundances. The prevalence of progesterone metabolism genes among gut microbiota was explored through functional genomics analysis. Pregnanolone was identified as the primary microbial metabolite of gut progesterone. Members of Enterobacteriaceae and Veillonellaceae were identified as crucial pregnanolone producers; progesterone metabolism genes were abundant in these bacterial families. Moreover, these bacterial families showed significant abundance differences among healthy women (n = 19) and women with miscarriages (n = 41). Conclusions This study provides potent therapeutic targets for improving progesterone bioavailability and demonstrates stereoselective production of neurosteroids using characterized bacterial strains and their corresponding metabolic pathways.