Abstract The causes of complex diseases remain an enigma despite decades of epidemiologic research on environmental risks and genome-wide studies that have uncovered tens or hundreds of susceptibility loci for each disease. We hypothesize that the microbiome is the missing link. Genetic studies have shown that overexpression of alpha-synuclein, a key pathological protein in Parkinson’s disease (PD), can cause familial PD and variants at alpha-synuclein locus confer risk of idiopathic PD. Recently, dysbiosis of gut microbiome in PD was identified: altered abundances of three microbial clusters were found, one of which was composed of opportunistic pathogens. Using two large datasets, we show that the overabundance of opportunistic pathogens in PD gut is influenced by the host genotype at the alpha-synuclein locus, and that the variants responsible modulate alpha-synuclein expression. This is the first demonstration of interaction between genetic factors in the human genome and the dysbiosis of gut microbiome in PD.

Abstract Neurobehavioral disorders and brain abnormalities have been extensively reported in both Crohn’s Disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC) patients. However, the mechanism causing neuropathological disorders in inflammatory bowel disease (IBD) patients remains unknown. Studies have linked the Th17 subset of CD4 + T cells to brain diseases associated with neuroinflammation and cognitive impairment, including multiple sclerosis (MS), ischemic brain injury and Alzheimer’s disease. To better understand how CD4 + T lymphocytes, contribute to brain pathology in chronic intestinal inflammation, we investigated the development of brain inflammation in the T cell transfer model of chronic colitis. Our findings demonstrate that CD4 + T cells infiltrate the brain of colitic Rag1 -/- mice in proportional levels to colitis severity. Colitic mice developed hypothalamic astrogliosis that correlated with neurobehavioral disorders. Moreover, the brain-infiltrating CD4 + T cells expressed Th17 cell transcription factor RORγt and displayed a pathogenic Th17 cellular phenotype similar to colonic Th17 cells. Adoptive transfer of RORγt-deficient naïve CD4 + T cells failed to cause brain inflammation and neurobehavioral disorders in Rag1 -/- recipients, with significantly less brain infiltration of CD4 + T cells. These findings suggest that pathogenic RORγt + CD4 + T cells that aggravate colitis migrate preferentially into the brain, contributing to brain inflammation and neurobehavioral disorders, thereby linking colitis severity to neuroinflammation.

Abstract Altered interaction between striatonigral dopaminergic (DA) inputs and local acetylcholine (ACh) in striatum has long been hypothesized to play a central role in dystonia pathophysiology. Indeed, previous research across various genetic mouse models of human isolated dystonia has identified as a shared endophenotype with paradoxical excitation of striatal cholinergic interneurons (ChIs) activity in response to activation of dopamine D2 receptor (D2R). These mouse models lack a dystonic motor phenotype, which leaves a critical gap in comprehending the role of ACh transmission in the manifestation of dystonia. To tackle this question, we used a combination of ex vivo slice physiology and in vivo monitoring of striatal ACh dynamics in the inducible, phenotypically penetrant, transgenic mouse model of paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia (PNKD). We found that, similarly to other genetic models, the PNKD mouse displays D2R-induced paradoxical excitation of ChI firing in ex vivo striatal brain slices. In vivo , caffeine triggers dystonic symptoms while reversing the D2R-mediated excitation of ChIs and desynchronizing the striatal cholinergic network. In WT littermate controls, caffeine stimulates spontaneous locomotion through a similar but reversed mechanism involving an excitatory switch of the D2R control of ChI activity, associated with enhanced cholinergic network synchronization. Together these observations suggest that D2Rs may play an important role in synchronizing the ChI network during heightened movement states. The “paradoxical excitation” described in dystonia models could represent a compensatory or protective mechanism that prevents manifestation of movement abnormalities and allows for phenotypic dystonia when lost.

In Parkinson's disease (PD), gastrointestinal features are common and often precede the motor signs. Braak and colleagues proposed that PD may start in the gut, triggered by a pathogen, and spread to the brain. Numerous studies have examined the gut microbiome in PD, all found it to be altered, but found inconsistent results on associated microorganisms. Studies to date have been small (N=20 to 306) and are difficult to compare or combine due to varied methodology. We conducted a microbiome-wide association study (MWAS) with two large datasets for internal replication (N=333 and 507). We used uniform methodology when possible, interrogated confounders, and applied two statistical tests for concordance, followed by correlation network analysis to infer interactions. Fifteen genera were associated with PD at a microbiome-wide significance level, in both datasets, with both methods, with or without covariate adjustment. The associations were not independent, rather represented 3 clusters of co-occurring microorganisms. Cluster 1 was composed of opportunistic pathogens; all were elevated in PD. Cluster 2 were short-chain-fatty-acid producing bacteria; all were reduced in PD. Cluster 3 were carbohydrate-metabolizing probiotics; elevated in PD. Depletion of anti-inflammatory short-chain-fatty-acid producing bacteria and elevated levels of probiotics are confirmatory. Overabundance of opportunistic pathogens is a novel finding and their identity provides a lead to experimentally test their role in PD.