ABSTRACT The prevalence of metabolic syndrome in cardiac diseases such as heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF) prompts the scientific community to investigate its adverse effects on cardiac function and remodeling and its associated mechanisms. However, the choice of a preclinical model of obesity-induced cardiac remodeling has proven more challenging with inconsistencies often found in very similar mouse models. Here, we invesgated the implication of both genetic background of mouse substrains as well as diet composition to identify a suitable model of diet-induced cardiac alterations. C57Bl/6J and C57Bl/6N male mice were subjected to distinct obesogenic diets consisting of high-fat and moderate-sucrose content (HF-S) or High-Sucrose and moderate lipid content (F-HS) versus matching control diets. 5-month dietary intervention with obesogenic diets induced weight gain, adipocyte hypertrophy and increased visceral and subcutaneous fat mass in both substrains. Obese mice showed similar impairment of glucose disposition and insulin tolerance among genotypes, both strains developing insulin resistance within two months. However, echocardiographic follow-up and histological analysis confirmed that HF-S diet increases cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis as well as le atrial area in the C57Bl/6J strain only. On the contrary C57Bl/6N exhibit cardiac eccentric remodeling under control diets, possibly owing to a genetic mutation in the myosin light chain kinase 3 ( Mylk3) gene, specific to this substrain, which was not further enhanced under obesogenic diets. Altogether, the present results highlight the importance of carefully selecting the suitable mouse strain and diets to model diet-induced cardiac remodeling. In this regard, C57Bl/6J mice develop significant cardiac remodeling in response to HF-S, and seem a suitable model for cardiometabolic disease.

Aside from energy storage, the adipose tissue (AT) communicates to distant organs, including the heart, through endocrine mechanisms influenced by the metabolic status. We tested the hypothesis that modifications of AT during obesity modulates cardiac hypertrophy and fibrosis via AT endocrine communication, and that increasing the pool of beige (brown-like) adipocytes by stimulating adipocyte beta-3 adrenergic receptor (β3AR), prevents AT remodeling and remotely protects against cardiac remodeling. C57Bl/6J mice were fed a high-fat (50%) + sucrose (12%) diet (HF-S) or a control diet during 5 months. Cardiac remodeling was assessed by serial echocardiography and histomorphometric analysis, and metabolism by glucose and insulin tolerance tests. Browning and inflammation were measured by multiplex IHC and RTqPCR. Circulating extracellular vesicle were characterized by surface markers and electron microscopy. HF-S diet during 5 months produces significant weight gain and insulino-resistance in C57Bl/6J mice, together with inflammation of both the visceral and inguinal AT, expression of TNFα and IL6 as well as reduction of brown/beige adipocyte markers. HF-S diet produced cardiac hypertrophy and interstitial fibrosis as well as initial signs of left ventricular diastolic dysfunction (increased E/A and left atrial dimensions; increased left ventricular mass/tibial length, lung weight but unchanged ejection fraction). Osmotic minipump infusion of the β3AR agonist, CL-316 243 (CL) significantly attenuated weight gain and corrected insulin resistance in HF-S - fed mice. In lean mice, CL produced browning of both visceral and subcutaneous AT and increased the expression of beige/brown markers isolated adipocytes. Extracellular vesicles isolated from AT of obese mice superfused on isolated cardiac myocytes produced myocyte hypertrophy. Conversely, microvesicles isolated from AT of CL-treated mice attenuated the hypertrophy of phenylephrine-treated cardiac myocytes in culture. HF-S-fed C57Bl/6J mice recapitulate key features of obesity-related metabolic and cardiac remodeling, which can be reproduced with their circulating extracellular vesicles superfused on cardiac myocytes in vitro. The latter is reversed by activation of the B3AR that induces browning of AT and composition of their extracellular vesicles.