Schizophrenia is a common disorder with high heritability and a 10-fold increase in risk to siblings of probands. Replication has been inconsistent for reports of significant genetic linkage. To assess evidence for linkage across studies, rank-based genome scan meta-analysis (GSMA) was applied to data from 20 schizophrenia genome scans. Each marker for each scan was assigned to 1 of 120 30-cM bins, with the bins ranked by linkage scores (1 = most significant) and the ranks averaged across studies (Ravg) and then weighted for sample size ( N[affected cases]). A permutation test was used to compute the probability of observing, by chance, each bin’s average rank (PAvgRnk) or of observing it for a bin with the same place (first, second, etc.) in the order of average ranks in each permutation (Pord). The GSMA produced significant genomewide evidence for linkage on chromosome 2q (PAvgRnk<.000417). Two aggregate criteria for linkage were also met (clusters of nominally significant P values that did not occur in 1,000 replicates of the entire data set with no linkage present): 12 consecutive bins with both PAvgRnk and Pord<.05, including regions of chromosomes 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, and 14p, and 19 consecutive bins with Pord<.05, additionally including regions of chromosomes 16q, 18q, 10p, 15q, 6q, and 17q. There is greater consistency of linkage results across studies than has been previously recognized. The results suggest that some or all of these regions contain loci that increase susceptibility to schizophrenia in diverse populations. Schizophrenia is a common disorder with high heritability and a 10-fold increase in risk to siblings of probands. Replication has been inconsistent for reports of significant genetic linkage. To assess evidence for linkage across studies, rank-based genome scan meta-analysis (GSMA) was applied to data from 20 schizophrenia genome scans. Each marker for each scan was assigned to 1 of 120 30-cM bins, with the bins ranked by linkage scores (1 = most significant) and the ranks averaged across studies (Ravg) and then weighted for sample size ( N[affected cases]). A permutation test was used to compute the probability of observing, by chance, each bin’s average rank (PAvgRnk) or of observing it for a bin with the same place (first, second, etc.) in the order of average ranks in each permutation (Pord). The GSMA produced significant genomewide evidence for linkage on chromosome 2q (PAvgRnk<.000417). Two aggregate criteria for linkage were also met (clusters of nominally significant P values that did not occur in 1,000 replicates of the entire data set with no linkage present): 12 consecutive bins with both PAvgRnk and Pord<.05, including regions of chromosomes 5q, 3p, 11q, 6p, 1q, 22q, 8p, 20q, and 14p, and 19 consecutive bins with Pord<.05, additionally including regions of chromosomes 16q, 18q, 10p, 15q, 6q, and 17q. There is greater consistency of linkage results across studies than has been previously recognized. The results suggest that some or all of these regions contain loci that increase susceptibility to schizophrenia in diverse populations.

Array-based technologies have been used to detect chromosomal copy number changes (aneuploidies) in the human genome.Recent studies identified numerous copy number variants (CNV ) and some are common polymorphisms that may contribute to disease susceptibility.We developed, and experimentally validated, a novel computational framework (QuantiSNP) for detecting regions of copy number variation from BeadArray TM SNP genotyping data using an Objective Bayes Hidden-Markov Model (OB-HMM).Objective Bayes measures are used to set certain hyperparameters in the priors using a novel re-sampling framework to calibrate the model to a fixed Type I (false positive) error rate.Other parameters are set via maximum marginal likelihood to prior training data of known structure.QuantiSNP provides probabilistic quantification of state classifications and significantly improves the accuracy of segmental aneuploidy identification and mapping, relative to existing analytical tools (Beadstudio, Illumina), as demonstrated by validation of breakpoint boundaries.QuantiSNP identified both novel and validated CNVs.QuantiSNP was developed using BeadArray TM SNP data but it can be adapted to other platforms and we believe that the OB-HMM framework has widespread applicability in genomic research.In conclusion, QuantiSNP is a novel algorithm for high-resolution CNV/aneuploidy detection with application to clinical genetics, cancer and disease association studies.'molecular karyotyping', or 'segmental aneuploidy profiling', a descriptive term that is in line with the lack of structural information in the data generated using

A 12-year-old boy currently is followed by multiple sub-specialists for problems caused by the chromosome 22q11.2deletion syndrome (22q11DS) (Figure).He was born via spontaneous vaginal delivery, weighing 3033 g, to a 31-year-old G3P3 mother after a fullterm pregnancy complicated only by mild polyhydramnios.Family history was noncontributory.Apgar scores were 8 at 1 minute and 9 at 5 minutes.With the exception of a weak cry, the results of the infant's initial examination were unremarkable, and he was moved to the well-baby nursery.Shortly thereafter, a cardiac murmur was noted, the cardiology department was consulted, and the child was transferred to a local tertiary care facility with a diagnosis of tetralogy of Fallot.Stable, he was discharged home at 3 days of life.At 5 days of life, he had jerky movements.On presentation to the local emergency department, his total calcium level was 4.7 mg/dL, and later partial hypoparathyroidism was diagnosed.At that time, a consulting geneticist suggested the diagnosis of chromosome 22q11DS.Weeks later, the family received a telephone call confirming the diagnosis with fluorescence in situ hybridization (FISH).No additional information about the diagnosis, prognosis, etiology, or recurrence risk was provided until the child was 5 months of age, when he underwent cardiac repair at a third hospital, where a comprehensive 22q11DS program was in operation.In the interim, the child had feeding difficulties requiring supplemental nasogastric tube feeds, nasal regurgitation, and gastroesophageal reflux, while the parents searched the internet for reliable information about their son's diagnosis.

Schizophrenia is a complex disorder, and there is substantial evidence supporting a genetic etiology. Despite this, prior attempts to localize susceptibility loci have produced predominantly suggestive findings. A genome-wide scan for schizophrenia susceptibility loci in 22 extended families with high rates of schizophrenia provided highly significant evidence of linkage to chromosome 1 (1q21-q22), with a maximum heterogeneity logarithm of the likelihood of linkage (lod) score of 6.50. This linkage result should provide sufficient power to allow the positional cloning of the underlying susceptibility gene.

Autosomal-dominant arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy/dysplasia (ARVC/D) causes sudden cardiac death and is characterized by clinical and genetic heterogeneity. Fifteen unrelated ARVC families with a disease-associated haplotype on chromosome 3p (ARVD5) were ascertained from a genetically isolated population. Identification of key recombination events reduced the disease region to a 2.36 Mb interval containing 20 annotated genes. Bidirectional resequencing showed one rare variant in transmembrane protein 43 (TMEM43 1073C-->T, S358L), was carried on all recombinant ARVD5 ancestral haplotypes from affected subjects and not found in population controls. The mutation occurs in a highly conserved transmembrane domain of TMEM43 and is predicted to be deleterious. Clinical outcomes in 257 affected and 151 unaffected subjects were compared, and penetrance was determined. We concluded that ARVC at locus ARVD5 is a lethal, fully penetrant, sex-influenced morbid disorder. Median life expectancy was 41 years in affected males compared to 71 years in affected females (relative risk 6.8, 95% CI 1.3-10.9). Heart failure was a late manifestation in survivors. Although little is known about the function of the TMEM43 gene, it contains a response element for PPAR gamma (an adipogenic transcription factor), which may explain the fibrofatty replacement of the myocardium, a characteristic pathological finding in ARVC.

22q11 Deletion Syndrome (22q11DS) is a common microdeletion syndrome with multisystem expression. Phenotypic features vary with age, ascertainment, and assessment. We systematically assessed 78 adults (36 M, 42 F; mean age 31.5, SD 10.5 years) with a 22q11.2 deletion ascertained through an adult congenital cardiac clinic (n = 35), psychiatric-related sources (n = 39), or as affected parents of subjects (n = 4). We recorded the lifetime prevalence of features requiring attention, with 95% confidence intervals (CI) not overlapping zero. Subtle learning difficulties, hypernasality and facial gestalt were not included. We investigated ascertainment effects using non-overlapping subgroups ascertained with tetralogy of Fallot (n = 31) or schizophrenia (n = 31). Forty-three features met inclusion criteria and were present in 5% or more patients, including several of later onset (e.g., hypothyroidism, cholelithiasis). Number of features per patient (median 9, range 3-22) correlated with hospitalizations (P = 0.0002) and, when congenital features were excluded, with age (P = 0.02). Adjusting for ascertainment, 25.8% (95% CI, 9.5-42.1%) of patients had cardiac anomalies and 22.6% (95% CI, 7.0-38.2%) had schizophrenia. Ascertainment subgroups were otherwise similar in median number and prevalence of features. Non-characteristic features are common in 22q11DS. Adjusting for ascertainment effects is important. Many treatable conditions may be anticipated and features may accumulate over time. The results have implications for clinical assessment and management, genetic counseling and research into pathophysiological mechanisms.

Williams syndrome (WS; chromosome 7q11.23 deletion) is a rare, multisystemic, neurodevelopmental disorder with variable penetrance and expressivity. Although movement and psychiatric disorders are known to occur in individuals with WS, parkinsonism, dystonia, and treatment-resistant schizoaffective disorder have not been formally described.

Rare recurrent copy number variants (CNVs) at chromosomal loci 22q11.2 and 16p11.2 are genetic disorders with lifespan risk for neuropsychiatric disorders. Microdeletions and duplications are associated with neurocognitive deficits, yet few studies compared these groups using the same measures to address confounding measurement differences. We report a prospective international collaboration applying the same computerized neurocognitive assessment, the Penn Computerized Neurocognitive Battery (CNB), administered in a multi-site study on rare genomic disorders: 22q11.2 deletions (n = 492); 22q11.2 duplications (n = 106); 16p11.2 deletion (n = 117); and 16p11.2 duplications (n = 46). Domains examined include executive functions, episodic memory, complex cognition, social cognition, and psychomotor speed. Accuracy and speed for each domain were included as dependent measures in a mixed-model repeated measures analysis. Locus (22q11.2, 16p11.2) and Copy number (deletion/duplication) were grouping factors and Measure (accuracy, speed) and neurocognitive domain were repeated measures factors, with Sex and Site as covariates. We also examined correlation with IQ. We found a significant Locus × Copy number × Domain × Measure interaction (p = 0.0004). 22q11.2 deletions were associated with greater performance accuracy deficits than 22q11.2 duplications, while 16p11.2 duplications were associated with greater specific deficits than 16p11.2 deletions. Duplications at both loci were associated with reduced speed compared to deletions. Performance profiles differed among the groups with particularly poor memory performance of the 22q11.2 deletion group while the 16p11.2 duplication group had greatest deficits in complex cognition. Average accuracy on the CNB was moderately correlated with Full Scale IQ. Deletions and duplications of 22q11.2 and 16p11.2 have differential effects on accuracy and speed of neurocognition indicating locus specificity of performance profiles. These profile differences can help inform mechanistic substrates to heterogeneity in presentation and outcome, and can only be established in large-scale international consortia using the same neurocognitive assessment. Future studies could aim to link performance profiles to clinical features and brain function.

Abstract Background Congenital heart disease (CHD) affecting the conotruncal region of the heart, occur in half of patients with 22q11.2 deletion syndrome. This syndrome is a rare disorder with relative genetic homogeneity that can facilitate identification of genetic modifiers. Haploinsufficiency of TBX1 , mapped to the 22q11.2 region, encoding a T-box transcription factor, is one of the main genes for the etiology of the syndrome. We suggest that genetic modifiers of CHD in patients with 22q11.2 deletion syndrome may be in the TBX1 gene network. Methods To identify genetic modifiers of 22q11.2 deletion syndrome, we analyzed whole genome sequence of subjects with 22q11.2DS, of which 456 were cases with conotruncal heart defects and 537 were controls with normal cardiac structures. We retained the most damaging rare coding variants and examined 19 functional gene sets for association that were weighted upon expression of genes in cardiac progenitor cells in mouse embryos identified by RNA-sequencing. Results We identified rare damaging coding variants in chromatin regulatory genes as modifiers of conotruncal heart defects in 22q11.2DS. Chromatin genes with recurrent damaging variants include EP400, KAT6A, KMT2C, KMT2D, NSD1, CHD7 and PHF21A . In total, we identified 37 chromatin regulatory genes, that may increase risk for conotruncal heart defects in 8.5% of 22q11.2 deletion syndrome cases. Many of these genes were identified as risk factors for sporadic CHD in the general population increasing the likelihood that these genes are medically important contributors for CHD. These genes are co-expressed in cardiac progenitor cells with TBX1 , suggesting that they may be in the same genetic network. Some of the genes identified, such as KAT6A, KMT2C, CHD7 and EZH2 , have been previously shown to genetically interact with TBX1 in mouse models, providing mechanistic validation of these genes found. Conclusions Our findings indicate that disturbance of chromatin regulatory genes impact a TBX1 gene network serving as genetic modifiers of 22q11.2 deletion syndrome. Since some of these chromatin regulatory genes were found in individuals with sporadic CHD, we suggest that there are shared mechanisms involving the TBX1 gene network in the etiology of CHD.

Abstract The 22q11.2 deletion syndrome (22q11.2DS) is the most common microdeletion disorder. Why the incidence of 22q11.2DS is much greater than that of other genomic disorders remains unknown. Short read sequencing cannot resolve the complex segmental duplicon structure to provide direct confirmation of the hypothesis that the rearrangements are caused by non-allelic homologous recombination between the low copy repeats on chromosome 22 (LCR22s). To enable haplotype-specific assembly and rearrangement mapping in LCR22 regions, we combined fiber-FISH optical mapping with whole genome (ultra-)long read sequencing or rearrangement-specific long-range PCR on 24 duos (22q11.2DS patient and parent-of-origin) comprising several different LCR22-mediated rearrangements. Unexpectedly, we demonstrate that not only different paralogous segmental duplicon but also palindromic AT-rich repeats (PATRR) are driving 22q11.2 rearrangements. In addition, we show the existence of two different inversion polymorphisms preceding rearrangement, and somatic mosaicism. The existence of different recombination sites and mechanisms in paralogues and PATRRs which are copy number expanding in the human population are a likely explanation for the high 22q11.2DS incidence.