OBJECTIVE: To determine if multiple doses of erythropoietin (Epo) administered with hypothermia improve neuroradiographic and short-term outcomes of newborns with hypoxic-ischemic encephalopathy. METHODS: In a phase II double-blinded, placebo-controlled trial, we randomized newborns to receive Epo (1000 U/kg intravenously; n = 24) or placebo (n = 26) at 1, 2, 3, 5, and 7 days of age. All infants had moderate/severe encephalopathy; perinatal depression (10 minute Apgar <5, pH <7.00 or base deficit ≥15, or resuscitation at 10 minutes); and received hypothermia. Primary outcome was neurodevelopment at 12 months assessed by the Alberta Infant Motor Scale and Warner Initial Developmental Evaluation. Two independent observers rated MRI brain injury severity by using an established scoring system. RESULTS: The mean age at first study drug was 16.5 hours (SD, 5.9). Neonatal deaths did not significantly differ between Epo and placebo groups (8% vs 19%, P = .42). Brain MRI at mean 5.1 days (SD, 2.3) showed a lower global brain injury score in Epo-treated infants (median, 2 vs 11, P = .01). Moderate/severe brain injury (4% vs 44%, P = .002), subcortical (30% vs 68%, P = .02), and cerebellar injury (0% vs 20%, P = .05) were less frequent in the Epo than placebo group. At mean age 12.7 months (SD, 0.9), motor performance in Epo-treated (n = 21) versus placebo-treated (n = 20) infants were as follows: Alberta Infant Motor Scale (53.2 vs 42.8, P = .03); Warner Initial Developmental Evaluation (28.6 vs 23.8, P = .05). CONCLUSIONS: High doses of Epo given with hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopathy may result in less MRI brain injury and improved 1-year motor function.

Importance Outcomes after hypoxic-ischemic encephalopathy (HIE) are variable. Predicting death or severe neurodevelopmental impairment (NDI) in affected neonates is crucial for guiding management and parent communication. Objective To predict death or severe NDI in neonates who receive hypothermia for HIE. Design, Setting, and Participants This prognostic study included participants enrolled in a large US clinical trial conducted in US neonatal intensive care units who were born between January 2017 and October 2019 and followed up to age 2 years. Eligible participants were neonates with moderate-severe HIE born at 36 weeks or more gestation and with 2-year outcome data. Data were analyzed June 2023. External validation was performed with a UK cohort. Exposure Clinical, electroencephalography (EEG), and magnetic resonance imaging (MRI) variables were curated and examined at 24 hours and following cooling. Main Outcome and Measures Death or severe NDI at age 2 years. Severe NDI was defined as Bayley Scales of Infant Toddler Development cognitive score below 70, Gross Motor Function Classification System score of 3 or higher, or quadriparesis. Model performance metrics were derived from training, internal, and external validation datasets. Results Among 424 neonates (mean [SD] gestational age, 39.1 [1.4] weeks; 192 female [45.3%]; 28 Asian [6.6%], 50 Black [11.8%], 311 White [73.3%]), 105 (24.7%) had severe encephalopathy at enrollment. Overall, 59 (13.9%) died and 46 (10.8%) had severe NDI. In the 24-hour model, the combined presence of 3 clinical characteristics—(1) severely abnormal EEG, (2) pH level of 7.11 or below, and (3) 5-minute Apgar score of 0—had a specificity of 99.6% (95% CI, 97.5%-100%) and a positive predictive value (PPV) of 95.2% (95% CI, 73.2%-99.3%). Validation model metrics were 97.9% (95% CI, 92.7%-99.8%) for internal specificity, with a PPV of 77.8% (95% CI, 43.4%-94.1%), and 97.6% (95% CI, 95.1%-99.0%) for external specificity, with a PPV of 46.2% (95% CI, 23.3%-70.8%). In the postcooling model, specificity for T1, T2, or diffusion-weighted imaging (DWI) abnormality in at least 2 of 3 deep gray regions (ie, thalamus, caudate, putamen and/or globus pallidus) plus a severely abnormal EEG within the first 24 hours was 99.1% (95% CI, 96.8%-99.9%), with a PPV of 91.7% (95% CI, 72.8%-97.8%). Internal specificity in this model was 98.9% (95% CI, 94.1%-100%), with a PPV of 92.9% (95% CI, 64.2%-99.0%); external specificity was 98.6% (95% CI, 96.5%-99.6%), with a PPV of 83.3% (95% CI, 64.1%-93.4%). Conclusions and Relevance In this prognostic study of neonates with moderate or severe HIE who were treated with therapeutic hypothermia, simple models using readily available clinical, EEG, and MRI results during the hospital admission had high specificity and PPV for death or severe NDI at age 2 years.

BACKGROUND: Cerebral intraventricular hemorrhage (IVH) is a major cause of neurodevelopmental impairment in preterm infants.IVH is characterized by vessel rupture and a rapid accumulation of blood within the ventricles.Subsequent hemolysis leads to the release of extracellular hemoglobin (Hb) into the cerebrospinal fl uid (CSF).Hb and its metabolites initiate cytotoxic, oxidative, proinfl ammatory, and apoptotic pathways resulting in tissue damage.Scavenging of Hb, using haptoglobin (Hp), may therefore constitute a potential treatment in IVH.The aim of this study was to investigate i.) the scavenging capacity in the CSF of infants with IVH, and ii.) the clinical translatability of the preterm rabbit pup model of IVH. METHODS:Prospective observational study at a level III NICU, Skåne University Hospital, Lund, Sweden.16 extremely preterm infants with a mean (SD) gestational age at birth of 27.2 (2.7) weeks and birthweight 1042 (369) g.All infants developed either IVH grade III (N=11) or periventricular hemorrhagic infarction (N=5).All infants received a neurosurgically inserted intraventricular reservoir enabling longitudinal CSF withdrawal.Rabbit pups were delivered prematurely by cesarean section at embryonal day 29 (Term = 31-32 days of gestation).IVH was induced by intraperitoneal injection

Fibroblasts coordinate the response to tissue injury, directing organ regeneration versus scarring. In the central nervous system (CNS), fibroblasts are uncommon cells enriched at tissue borders, and their molecular, cellular, and functional interactions after brain injury are poorly understood. Here we define the fibroblast response to sterile brain damage across time and space. Early pro-fibrotic myofibroblasts infiltrated CNS lesions and were functionally and spatially organized by fibroblast TGF β signaling, pro-fibrotic macrophages and microglia, and perilesional brain glia that activated TGF β via integrin α v β 8 . Early myofibroblasts subsequently transitioned into a variety of late states, including meningeal and lymphocyte-interactive fibroblasts that persisted long term. Interruption of this dynamic fibroblast-macrophage-glial coordination impaired brain wound healing and the resolution of neuroinflammation, disrupted generation of late de novo CNS lymphocyte niches, and increased mortality in a stroke model. This work highlights an unexpected role of fibroblasts as coordinate regulators of CNS healing and neuroinflammation after brain injury.

ABSTRACT Objective Neonatal stroke affects 1 in 2800 live births and is a major cause of neurological injury. The Sonic Hedgehog (Shh) signaling pathway is critical for central nervous system (CNS) development and has neuroprotective and reparative effects in different CNS injury models. Previous studies have demonstrated beneficial effects of small molecule Shh-Smoothened-agonist (SAG) against neonatal cerebellar injury and it improves Down syndrome-related brain structural deficits in mice. Here, we investigated SAG neuroprotection in rat models of neonatal ischemia-reperfusion (stroke) and adult focal white matter injury. Methods We used transient middle cerebral artery occlusion at P10 and ethidium bromide injection in adult rats to induce damage. Following surgery and SAG or vehicle treatment we analyzed tissue loss, cell proliferation and fate, and behavioral outcome. Results We report that a single dose of SAG administered following neonatal stroke preserved brain volume, reduced inflammation, enhanced oligodendrocyte progenitor cell (OPC) and EC proliferation, and resulted in long-term cognitive improvement. Single-dose SAG also promoted proliferation of OPCs following focal demyelination in the adult rat. Conclusion These findings indicate benefit of one-time SAG treatment post-insult in reducing brain injury and improving behavioral outcome after experimental neonatal stroke.