ABSTRACT Objective Neonatal stroke affects 1 in 2800 live births and is a major cause of neurological injury. The Sonic Hedgehog (Shh) signaling pathway is critical for central nervous system (CNS) development and has neuroprotective and reparative effects in different CNS injury models. Previous studies have demonstrated beneficial effects of small molecule Shh-Smoothened-agonist (SAG) against neonatal cerebellar injury and it improves Down syndrome-related brain structural deficits in mice. Here, we investigated SAG neuroprotection in rat models of neonatal ischemia-reperfusion (stroke) and adult focal white matter injury. Methods We used transient middle cerebral artery occlusion at P10 and ethidium bromide injection in adult rats to induce damage. Following surgery and SAG or vehicle treatment we analyzed tissue loss, cell proliferation and fate, and behavioral outcome. Results We report that a single dose of SAG administered following neonatal stroke preserved brain volume, reduced inflammation, enhanced oligodendrocyte progenitor cell (OPC) and EC proliferation, and resulted in long-term cognitive improvement. Single-dose SAG also promoted proliferation of OPCs following focal demyelination in the adult rat. Conclusion These findings indicate benefit of one-time SAG treatment post-insult in reducing brain injury and improving behavioral outcome after experimental neonatal stroke.

BACKGROUND: Cerebral intraventricular hemorrhage (IVH) is a major cause of neurodevelopmental impairment in preterm infants.IVH is characterized by vessel rupture and a rapid accumulation of blood within the ventricles.Subsequent hemolysis leads to the release of extracellular hemoglobin (Hb) into the cerebrospinal fl uid (CSF).Hb and its metabolites initiate cytotoxic, oxidative, proinfl ammatory, and apoptotic pathways resulting in tissue damage.Scavenging of Hb, using haptoglobin (Hp), may therefore constitute a potential treatment in IVH.The aim of this study was to investigate i.) the scavenging capacity in the CSF of infants with IVH, and ii.) the clinical translatability of the preterm rabbit pup model of IVH. METHODS:Prospective observational study at a level III NICU, Skåne University Hospital, Lund, Sweden.16 extremely preterm infants with a mean (SD) gestational age at birth of 27.2 (2.7) weeks and birthweight 1042 (369) g.All infants developed either IVH grade III (N=11) or periventricular hemorrhagic infarction (N=5).All infants received a neurosurgically inserted intraventricular reservoir enabling longitudinal CSF withdrawal.Rabbit pups were delivered prematurely by cesarean section at embryonal day 29 (Term = 31-32 days of gestation).IVH was induced by intraperitoneal injection

Fibroblasts coordinate the response to tissue injury, directing organ regeneration versus scarring. In the central nervous system (CNS), fibroblasts are uncommon cells enriched at tissue borders, and their molecular, cellular, and functional interactions after brain injury are poorly understood. Here we define the fibroblast response to sterile brain damage across time and space. Early pro-fibrotic myofibroblasts infiltrated CNS lesions and were functionally and spatially organized by fibroblast TGF β signaling, pro-fibrotic macrophages and microglia, and perilesional brain glia that activated TGF β via integrin α v β 8 . Early myofibroblasts subsequently transitioned into a variety of late states, including meningeal and lymphocyte-interactive fibroblasts that persisted long term. Interruption of this dynamic fibroblast-macrophage-glial coordination impaired brain wound healing and the resolution of neuroinflammation, disrupted generation of late de novo CNS lymphocyte niches, and increased mortality in a stroke model. This work highlights an unexpected role of fibroblasts as coordinate regulators of CNS healing and neuroinflammation after brain injury.