Abstract

 We provide physiological, pharmacological, and structural evidence that axons of hippocampal principal cells are electrically coupled, with prepotentials or spikelets forming the physiological substrate of electrical coupling as observed in cell somata. Antidromic activation of neighboring axons induced somatic spikelet potentials in neurons of CA3, CA1, and dentate gyrus areas of rat hippocampal slices. Somatic invasion by these spikelets was dependent on the activation of fast Na⁺ channels in the postjunctional neuron. Antidromically elicited spikelets were suppressed by gap junction blockers and low intracellular pH. Paired axo-somatic and somato-dendritic recordings revealed that the coupling potentials appeared in the axon before invading the soma and the dendrite. Using confocal laser scanning microscopy we found that putative axons of principal cells were dye coupled. Our data thus suggest that hippocampal neurons are coupled by axo-axonal junctions, providing a novel mechanism for very fast electrical communication.

Alzheimer's disease is an increasingly prevalent neurodegenerative disorder whose pathogenesis has been associated with aggregation of the amyloid-β peptide (Aβ42). Recent studies have revealed that once Aβ42 fibrils are generated, their surfaces effectively catalyze the formation of neurotoxic oligomers. Here we show that a molecular chaperone, a human Brichos domain, can specifically inhibit this catalytic cycle and limit human Aβ42 toxicity. We demonstrate in vitro that Brichos achieves this inhibition by binding to the surfaces of fibrils, thereby redirecting the aggregation reaction to a pathway that involves minimal formation of toxic oligomeric intermediates. We verify that this mechanism occurs in living mouse brain tissue by cytotoxicity and electrophysiology experiments. These results reveal that molecular chaperones can help maintain protein homeostasis by selectively suppressing critical microscopic steps within the complex reaction pathways responsible for the toxic effects of protein misfolding and aggregation.

Abstract Proteins can self-assemble into amyloid fibrils or amorphous aggregates and thereby cause disease. Molecular chaperones can prevent both these types of protein aggregation, but the respective mechanisms are not fully understood. The BRICHOS domain constitutes a disease-associated small heat shock protein-like chaperone family, with activities against both amyloid toxicity and amorphous protein aggregation. Here, we show that the activity of two BRICHOS domain families against Alzheimer’s disease associated amyloid-β neurotoxicity to mouse hippocampi in vitro depends on a conserved aspartate residue, while the ability to suppress amorphous protein aggregation is unchanged by Asp to Asn mutations. The conserved Asp in its ionized state promotes structural flexibility of the BRICHOS domain and has a p K a value between pH 6.0–7.0, suggesting that chaperone effects against amyloid toxicity can be affected by physiological pH variations. Finally, the Asp is evolutionarily highly conserved in >3000 analysed BRICHOS domains but is replaced by Asn in some BRICHOS families and animal species, indicating independent evolution of molecular chaperone activities against amyloid fibril formation and non-fibrillar amorphous protein aggregation.

Disclaimer “This manuscript has been withdrawn by the authors as it was submitted and made public without the full consent of all the authors. Therefore, the authors do not wish this work to be cited as a reference for the project. If you have any questions, please contact the corresponding author.”

Abstract Alzheimer’s disease is a progressive neurological disorder causing memory loss and cognitive decline. The underlying causes of cognitive deterioration and neurodegeneration remain unclear, leading to a lack of effective strategies to prevent dementia. Recent evidence highlights the role of neuroinflammation, particularly involving microglia, in Alzheimer’s disease onset and progression. Characterizing the initial phase of Alzheimer’s disease can lead to the discovery of new biomarkers and therapeutic targets, facilitating timely interventions for effective treatments. We used the App NL-G-F knock-in mouse model, which resembles the amyloid pathology and neuroinflammatory characteristics of Alzheimer’s disease, to investigate the transition from a pre-plaque to an early plaque stage with a combined functional and molecular approach. Our experiments show a progressive decrease in the power of cognition-relevant hippocampal gamma oscillations during the early stage of amyloid pathology, together with a modification of fast-spiking interneuron intrinsic properties and postsynaptic input. Consistently, transcriptomic analyses revealed that these effects are accompanied by changes in synaptic function-associated pathways. Concurrently, homeostasis-and inflammatory-related microglia signature genes were downregulated. Moreover, we found a decrease in Iba1-positive microglia in the hippocampus that correlates with plaque aggregation and neuronal dysfunction. Collectively, these findings support the hypothesis that microglia play a protective role during the early stages of amyloid pathology by preventing plaque aggregation, supporting neuronal homeostasis, and overall preserving the oscillatory network’s functionality. These results suggest that the early loss of microglia could be a pivotal event in the progression of Alzheimer’s disease, potentially triggering plaque deposition, impairment of fast-spiking interneurons, and the breakdown of the oscillatory circuitry in the hippocampus.

ABSTRACT Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial disorder driven by abnormal amyloid β-peptide (Aβ) levels. To identify new druggable pathways involved in the Aβ cascade we here investigated the AD pathophysiological role of the presenilin-like intramembrane protease signal peptide peptidase-like 2b (SPPL2b). Aβ42 induced a biphasic modulation of SPPL2b expression in human cell lines and ex vivo mouse brain slices. In addition, SPPL2b was elevated in App NL-G-F knock-in AD mice as well as in human AD samples. Early high neuronal expression of SPPL2b was followed by a downregulation in late AD pathology in both App NL-G-F mice and Braak stage V AD brains. Importantly, SPPL2b overexpression or its genetic deletion significantly increased or reduced APP cleavage and Aβ production, respectively. Thus, our results strongly support the involvement of SPPL2b in AD pathology. The early Aβ-induced SPPL2b upregulation may enhance Aβ production in a vicious cycle further aggravating the Aβ pathology suggesting SPPL2b as a potential anti-Aβ drug target.