MC
Mitchell Conery
Author with expertise in Genomic Studies and Association Analyses
Achievements
Open Access Advocate
Cited Author
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
4
(100% Open Access)
Cited by:
14
h-index:
4
/
i10-index:
3
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Diversity and scale: Genetic architecture of 2068 traits in the VA Million Veteran Program

Anurag Verma et al.Jul 18, 2024
+68
A
J
A
One of the justifiable criticisms of human genetic studies is the underrepresentation of participants from diverse populations. Lack of inclusion must be addressed at-scale to identify causal disease factors and understand the genetic causes of health disparities. We present genome-wide associations for 2068 traits from 635,969 participants in the Department of Veterans Affairs Million Veteran Program, a longitudinal study of diverse United States Veterans. Systematic analysis revealed 13,672 genomic risk loci; 1608 were only significant after including non-European populations. Fine-mapping identified causal variants at 6318 signals across 613 traits. One-third ( n = 2069) were identified in participants from non-European populations. This reveals a broadly similar genetic architecture across populations, highlights genetic insights gained from underrepresented groups, and presents an extensive atlas of genetic associations.
0
Citation11
0
Save
0

GWAS-informed data integration and non-coding CRISPRi screen illuminate genetic etiology of bone mineral density

Mitchell Conery et al.Mar 20, 2024
+13
B
M
M
Over 1,100 independent signals have been identified with genome-wide association studies (GWAS) for bone mineral density (BMD), a key risk factor for mortality-increasing fragility fractures; however, the effector gene(s) for most remain unknown. Informed by a variant-to-gene mapping strategy implicating 89 non-coding elements predicted to regulate osteoblast gene expression at BMD GWAS loci, we executed a single-cell CRISPRi screen in human fetal osteoblast 1.19 cells (hFOBs). The BMD relevance of hFOBs was supported by heritability enrichment from cross-cell type stratified LD-score regression involving 98 cell types grouped into 15 tissues. 24 genes showed perturbation in the screen, with four (
0
Citation2
0
Save
3

Regularized sequence-context mutational trees capture variation in mutation rates across the human genome

Christopher Adams et al.Oct 17, 2022
+4
M
S
C
ABSTRACT Germline mutation is the mechanism by which genetic variation in a population is created. Inferences derived from mutation rate models are fundamental to many population genetics inference methods. Previous models have demonstrated that nucleotides flanking polymorphic sites – the local sequence context – explain variation in the probability that a site is polymorphic. However, limitations to these models exist as the size of the local sequence context window expands. These include a lack of robustness to data sparsity at typical sample sizes, lack of regularization to generate parsimonious models and lack of quantified uncertainty in estimated rates to facilitate comparison between models. To address these limitations, we developed Baymer, a regularized Bayesian hierarchical tree model that captures the heterogeneous effect of sequence contexts on polymorphism probabilities. Baymer implements an adaptive Metropolis-within-Gibbs Markov Chain Monte Carlo sampling scheme to estimate the posterior distributions of sequence-context based probabilities that a site is polymorphic. We show that Baymer accurately infers polymorphism probabilities and well-calibrated posterior distributions, robustly handles data sparsity, appropriately regularizes to return parsimonious models, and scales computationally at least up to 9-mer context windows. We demonstrate application of Baymer in three ways – first, identifying differences in polymorphism probabilities between continental populations in the 1000 Genomes Phase 3 dataset, second, in a sparse data setting to examine the use of polymorphism models as a proxy for de novo mutation probabilities as a function of variant age, sequence context window size, and demographic history, and third, comparing model concordance between different great ape species. We find a shared context-dependent mutation rate architecture underlying our models, enabling a transfer-learning inspired strategy for modeling germline mutations. In summary, Baymer is an accurate polymorphism probability estimation algorithm that automatically adapts to data sparsity at different sequence context levels, thereby making efficient use of the available data. AUTHOR SUMMARY Many biological questions rely on accurate estimates of where and how frequently mutations arise in populations. One factor that has been shown to predict the probability that a mutation occurs is the local DNA sequence surrounding a potential site for mutation. It has been shown that increasing the size of local DNA sequence immediately surrounding a site improves prediction of where, what type, and how frequently the site is mutated. However, current methods struggle to take full advantage of this trend as well as capturing how certain our estimates are, in practice. We have designed a model, implemented in software (named Baymer ), that is able to use large windows of sequence context to accurately model mutation probabilities in a computationally efficient manner. We use Baymer to identify specific DNA sequences that have the biggest impacts on mutability and apply the model to find motifs that have potentially evolved mutability between different human populations. We also apply it to show that germline mutations observed as polymorphic sites in humans - those that have occurred in our recent evolutionary history - can model very young mutations ( de novo mutations) as well as polymorphism observed in populations of closely related great ape species.
3
Citation1
0
Save
0

Accelerating Genome- and Phenome-Wide Association Studies using GPUs – A case study using data from the Million Veteran Program

Álex Rodríguez et al.May 21, 2024
+24
R
A
Á
Abstract The expansion of biobanks has significantly propelled genomic discoveries yet the sheer scale of data within these repositories poses formidable computational hurdles, particularly in handling extensive matrix operations required by prevailing statistical frameworks. In this work, we introduce computational optimizations to the SAIGE (Scalable and Accurate Implementation of Generalized Mixed Model) algorithm, notably employing a GPU-based distributed computing approach to tackle these challenges. We applied these optimizations to conduct a large-scale genome-wide association study (GWAS) across 2,068 phenotypes derived from electronic health records of 635,969 diverse participants from the Veterans Affairs (VA) Million Veteran Program (MVP). Our strategies enabled scaling up the analysis to over 6,000 nodes on the Department of Energy (DOE) Oak Ridge Leadership Computing Facility (OLCF) Summit High-Performance Computer (HPC), resulting in a 20-fold acceleration compared to the baseline model. We also provide a Docker container with our optimizations that was successfully used on multiple cloud infrastructures on UK Biobank and All of Us datasets where we showed significant time and cost benefits over the baseline SAIGE model.