Integration of magnetic resonance imaging (MRI) and other imaging modalities is promising to furnish complementary information for accurate cancer diagnosis and imaging-guided therapy. However, most gadolinium (Gd)-chelator MR contrast agents are limited by their relatively low relaxivity and high risk of released-Gd-ions-associated toxicity. Herein, a radionuclide-64 Cu-labeled doxorubicin-loaded polydopamine (PDA)-gadolinium-metallofullerene core-satellite nanotheranostic agent (denoted as CDPGM) is developed for MR/photoacoustic (PA)/positron emission tomography (PET) multimodal imaging-guided combination cancer therapy. In this system, the near-infrared (NIR)-absorbing PDA acts as a platform for the assembly of different moieties; Gd3 N@C80 , a kind of gadolinium metallofullerene with three Gd ions in one carbon cage, acts as a satellite anchoring on the surface of PDA. The as-prepared CDPGM NPs show good biocompatibility, strong NIR absorption, high relaxivity (r 1 = 14.06 mM-1 s-1 ), low risk of release of Gd ions, and NIR-triggered drug release. In vivo MR/PA/PET multimodal imaging confirms effective tumor accumulation of the CDPGM NPs. Moreover, upon NIR laser irradiation, the tumor is completely eliminated with combined chemo-photothermal therapy. These results suggest that the CDPGM NPs hold great promise for cancer theranostics.

The clearance of nanoparticles (NPs) by mononuclear phagocyte system (MPS) from blood leads to high liver and spleen uptake and negatively impacts their tumor delivery efficiency. Here we systematically evaluated the in vitro and in vivo nanobio interactions of a two-dimensional (2D) model, gold (Au) nanorings, which were compared with Au nanospheres and Au nanoplates of similar size. Among different shapes, Au nanorings achieved the lowest MPS uptake and highest tumor accumulation. Among different sizes, 50 nm Au nanorings showed the highest tumor delivery efficiency. In addition, we demonstrated the potential use of Au naonrings in photoacoustic imaging and photothermal therapy. Thus, engineering the shape, surface area, and size of Au nanostructures is important in controlling NP–MPS interactions and improving the tumor uptake efficiency.

Abstract The glymphatic-lymphatic system is increasingly recognized as fundamental for the homeostasis of the brain milieu since it defines cerebral spinal fluid flow in the brain parenchyma and eliminates metabolic waste. Animal and human studies have uncovered several important physiological factors regulating the glymphatic system including sleep, aquaporin-4, and hemodynamic factors. Yet, our understanding of the modulation of the glymphatic system is limited, which has hindered the development of glymphatic-based treatment for aging and neurodegenerative disorders. Here, we present the evidence from fluorescence tracing, two-photon recording, and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging analyses that 40 Hz light flickering enhanced glymphatic influx and efflux independently of anesthesia and sleep, an effect attributed to increased astrocytic aquaporin-4 polarization and enhanced vasomotion. Adenosine-A 2A receptor (A 2A R) signaling emerged as the neurochemical underpinning of 40 Hz flickering-induced enhancement of glymphatic flow, based on increased cerebrofluid adenosine levels, the abolishment of enhanced glymphatic flow by pharmacological or genetic inactivation of equilibrative nucleotide transporters-2 or of A 2A R, and by the physical and functional A 2A R–aquaporin-4 interaction in astrocytes. These findings establish 40 Hz light flickering as a novel non-invasive strategy of enhanced glymphatic flow, with translational potential to relieve brain disorders.

Abstract The prevailing opinion emphasizes fronto-parietal network (FPN) is key in mediating general fluid intelligence (gF). Meanwhile, recent studies show that human MT complex (hMT+), located at the occipito-temporal border and involved in 3D perception processing, also plays a key role in gF. However, the underlying mechanism is not clear, yet. To investigate this issue, our study targets visuo-spatial intelligence, which is considered to have high loading on gF. We use ultra-high field magnetic resonance spectroscopy (MRS) to measure GABA/glutamate concentrations in hMT+ combining resting-state fMRI functional connectivity (FC), behavioral examinations including hMT+ perception suppression test and gF subtest in visuo- spatial component. Our findings show that both GABA in hMT+ and frontal-hMT+ functional connectivity significantly correlate with the performance of visuo-spatial intelligence. Further, serial mediation model demonstrates that the effect of hMT+ GABA on visuo-spatial g F is fully mediated by the hMT+ frontal FC. Together our findings highlight the importance in integrating sensory and frontal cortices in mediating the visuospatial component of general fluid intelligence.

Abstract Blood-brain barrier (BBB) impairment is an important pathophysiological process in Alzheimer’s disease (AD) and a potential biomarker for early diagnosis of AD. However, most current neuroimaging methods assessing BBB function need the injection of exogenous contrast agents (or tracers), which limits the application of these methods in a large population. In this study, we aim to explore the feasibility of vascular water exchange MRI (VEXI), a diffusion-MRI-based method to assess the BBB permeability to water molecules without using a contrast agent, in the detection of the BBB breakdown in AD. We tested VEXI on a 3T MRI scanner on three groups: AD patients (AD group), mild cognitive impairment (MCI) patients due to AD (MCI group), and the age-matched normal cognition subjects (NC group). Interestingly, we find that VEXI can detect the BBB permeability to water molecules increase in MCI and this BBB breakdown happens specifically in the hippocampus. This BBB breakdown gets worse and extends to more brain regions (orbital frontal cortex and thalamus) from MCI group to the AD group. Furthermore, we find that the BBB breakdown of these three regions detected by VEXI is correlated significantly with impairment of respective cognitive domains independent of age, sex and education. These results suggest VEXI is a promising method to assess the BBB breakdown in AD. Highlights The vascular water exchange MRI (VEXI) is a contrast-agent-free method to assess BBB permeability BBB breakdown happens specifically in the hippocampus, orbital frontal cortex, and thalamus in AD BBB breakdown detected by VEXI is significantly correlated with cognitive dysfunction

Motivation: Transmembrane transport of sodium ions is directly related to the cell functions and metabolisms and could be an indicator of various diseases such as neurodevelopmental disorders, neuropathic pain, etc. There is a lack of non-invasive and clinically-adaptable techniques for quantifying the rate of transmembrane transport of sodium ions. Goal(s): Determine the rate of sodium transmembrane transport using noninvasive nuclear magnetic resonance methods. Approach: 23Na relaxation exchange spectroscopy (REXSY) was applied to the cellular systems for quantitative analysis. Results: The 23Na REXSY method successfully determined the sub-second transmembrane exchange rate of sodium ions in yeast and HeLa cells. Impact: Measuring transmembrane rate of sodium via NMR can assist the pathological studies of diseases related to malfunctions of sodium ion channels and/or sodium metabolism. 23Na REXSY could be coupled to MR imaging to offer novel parameters for clinical diagnosis.

Motivation: Water exchange measured by filter-exchange imaging (FEXI) is expected to serve as an important biomarker for several brain diseases. However, its estimation accuracy is easily affected by noise. Goal(s): To develop an approach for reconstruction of FEXI parameters from noisy signals. Approach: An end-to-end framework was constructed to achieve parameter reconstruction without corresponding labels. An adaptative deformable convolutional network was introduced to explore structural information. A loss function was designed to enhance network denoising performance. Results: Simulation results under SNR=30~50 showed that the S2P achieved optimal results in the reconstruction of apparent water exchange rate, with PSNR of 27.44 and SSIM of 0.9050. Impact: The S2P, an end-to-end framework, reconstructs high-quality FEXI parameter maps from only a single scan when it has been trained with noisy pairs, which can provide efficient and reliable medical images for clinical diagnosis.

Motivation: Scarcity of non-invasive imaging techniques of choroid plexus function hindered our knowledge of the blood-cerebrospinal fluid barrier (BCSFB). Goal(s): We aimed to measure the trans-barrier water exchange rate in choroid plexus. Approach: We developed a new imaging method and contrast mechanism, named relaxation-exchange imaging (REXI), and validated its feasibility on both phantoms and rats. Results: REXI successfully captured the changes in proton exchange rate of urea-water phantoms at varying pH. In-vivo experiments on rats showed the potential of REXI to measure the trans-barrier water exchange in choroid plexus. Impact: Given the emerging importance of neurofluids and choroid plexus, our novel MRI method REXI provides a way to measure the trans-barrier water exchange in CP and a potential imaging tool to evaluate CP function in future studies.

The choroid plexus (CP) plays a crucial role in cerebrospinal fluid (CSF) production and brain homeostasis. However, non-invasive imaging techniques to assess its function remain limited. This study was conducted to develop a novel, contrast-agent-free MRI technique, termed relaxation-exchange magnetic resonance imaging (REXI), for evaluating CP-CSF water transport, a potential biomarker of CP function. REXI utilizes the inherent and large difference in magnetic resonance transverse relaxation times (T2s) between CP tissue (e.g., blood vessels and epithelial cells) and CSF. It uses a filter block to remove most CP tissue magnetization (shorter T2), a mixing block for CP-CSF water exchange with mixing time tm, and a detection block with multi-echo acquisition to determine the CP/CSF component fraction after exchange. The REXI pulse sequence was implemented on a 9.4 T preclinical MRI scanner. For validation of REXI's ability to measure exchange, we conducted preliminary tests on urea-water proton-exchange phantoms with various pH levels. We measured the steady-state water efflux rate from CP to CSF in rats and tested the sensitivity of REXI in detecting CP dysfunction induced by the carbonic anhydrase inhibitor acetazolamide. REXI pulse sequence successfully captured changes in the proton exchange rate (from short-T2 component to long-T2 component [i.e., ksl]) of urea-water phantoms at varying pH, demonstrating its sensitivity to exchange processes. In rat CP, REXI significantly suppressed the CP tissue signal, reducing the short-T2 fraction (fshort) from 0.44 to 0.23 (p < 0.0001), with significant recovery to 0.28 after a mixing time of 400 ms (p = 0.014). The changes in fshort at various mixing times can be accurately described by a two-site exchange model, yielding a steady-state water efflux rate from CP to CSF (i.e., kbc) of 0.49 s−1. A scan-rescan experiment demonstrated that REXI had excellent reproducibility in measuring kbc (intraclass correlation coefficient = 0.90). Notably, acetazolamide-induced CSF reduction resulted in a 66% decrease in kbc within rat CP. This proof-of-concept study demonstrates the feasibility of REXI for measuring trans-barrier water exchange in the CP, offering a promising biomarker for future assessments of CP function.

Motivation: There is still lack non-invasive methods to quantitative measure the paravascular cerebrospinal fluid (pCSF) flow speed and directions pulsations of arterial vessel . Goal(s): To explore whether dynamic DTIlow-b could capture the artery-pulsation dependence of pCSF flow in human and how DTIlow-b metrics are modulated by artery pulsation. Approach: Six-direction dynamic DTIlow-b was acquired simultaneously with finger pulse oximeter recording on eight subjects. Results: Both the axial and radial diffusivity of pCSF and whole-brain white matter is increased by artery dilation. DTIlow-b signal of pCSF at b = 0 mm2/s also shows artery-pulsation dependence but lags from diffusivity changes. Impact: The proposed dynamic DTIlow-b with ultra-long TE could potentially capture the volume and flow dynamics of MRI-visible and -invisible pCSF in artery pulsation.