ABSTRACT Tumors can induce systemic disturbances in distant organs, leading to physiological changes that enhance host morbidity. In Drosophila cancer models, tumors have been known for decades to cause hypervolemic ‘bloating’ of the abdominal cavity. Here we use allograft and transgenic tumors to show that hosts display fluid retention associated with autonomously defective secretory capacity of fly renal tubules, which function analogous to those of the human kidney. Excretion from these organs is blocked by abnormal cells that originate from inappropriate activation of normally quiescent renal stem cells (RSCs). Blockage is initiated by IL-6-like oncokines that perturb renal water-transporting cells, and trigger a damage response in RSCs that proceeds pathologically. Thus, a chronic inflammatory state produced by the tumor causes paraneoplastic fluid dysregulation by altering cellular homeostasis of host renal units. Significance Statement Tumors cause pathophysiological changes to host tissues, including distant organs. Here we use fruit fly cancer models to uncover mechanisms underlying paraneoplastic renal dysfunction. IL-6-like signaling from the tumor induces inflammatory signaling in renal tubule cells. Defects in these cells are sensed by normally quiescent renal stem cells, leading to inappropriate proliferation in a damage-like response. Chronic activation in the tumor context results in physical obstruction of tubule ducts and thus failures in fluid clearance. This fly work can prompt investigation of analogous mechanisms underlying renal dysfunction in cancer patients.

ABSTRACT Background To achieve replicative immortality, most cancers develop a telomere maintenance mechanism, such as reactivation of telomerase or alternative lengthening of telomeres (ALT). There are limited data on the prevalence and clinical significance of ALT in pediatric brain tumors, and ALT-directed therapy is not available. Methods We performed C-circle analysis (CCA) on 579 pediatric brain tumors that had corresponding tumor/normal whole genome sequencing through the Open Pediatric Brain Tumor Atlas (OpenPBTA). We detected ALT in 6.9% (n=40/579) of these tumors and completed additional validation by ultrabright telomeric foci in situ on a subset of these tumors. We used CCA to validate TelomereHunter for computational prediction of ALT status and focus subsequent analyses on pediatric high-grade glioma (pHGG) Finally, we examined whether ALT is associated with recurrent somatic or germline alterations. Results ALT is common in pHGG (n=24/63, 38.1%), but occurs infrequently in other pediatric brain tumors (<3%). Somatic ATRX mutations occur in 50% of ALT+ pHGG and in 30% of ALT-pHGG. Rare pathogenic germline variants in mismatch repair (MMR) genes are significantly associated with an increased occurrence of ALT. Conclusions: We demonstrate that ATRX is mutated in only a subset of ALT+ pHGG, suggesting other mechanisms of ATRX loss of function or alterations in other genes may be associated with the development of ALT in these patients. We show that germline variants in MMR are associated with development of ALT in patients with pHGG. Key Points ATRX alterations are frequent, but not required, for an ALT phenotype in pHGGs pHGG patients with germline mismatch repair variants have higher rate of ALT + tumors TelomereHunter is validated to predict ALT in pHGGs Importance of the Study We performed orthogonal molecular and computational analyses to detect the presence of alternative lengthening of telomeres in a highly characterized cohort of pediatric brain tumors. We demonstrate that many pHGG utilize ALT without a mutation in ATRX, suggesting either loss of function of ATRX via an alternative mechanism or an alternate means of development of ALT. We show that germline variants in MMR genes are significantly associated with ALT in pHGG. Our work adds to the biological understanding of the development of ALT and provides an approach to stratify patients who may benefit from future ALT-directed therapies in this patient population.

ABSTRACT Malignant tumors trigger a complex network of inflammatory and wound repair responses, prompting Dvorak’s characterization of tumors as ‘wounds that never heal’ 1 . Some of these responses lead to profound defects in blood clotting, such as Disseminated Intravascular Coagulopathy (DIC), which correlate with poor prognoses 2–4 . Here, we demonstrate that a new tumor model in Drosophila provokes phenotypes that recapitulate coagulopathies observed in patients. Fly ovarian tumors overproduce multiple secreted components of the clotting cascade and trigger hypercoagulation of fly blood (hemolymph). Hypercoagulation occurs shortly after tumor induction and is transient; it is followed by a hypocoagulative state that is defective in wound healing. Cellular clotting regulators accumulate on the tumor over time and are depleted from the body, suggesting that hypocoagulation is caused by malignant growth exhaustion of host clotting components. Interestingly, clinical studies have suggested that lethality in patients with high serum levels of clotting components can be independent of thrombotic events 5,6 . We show that rescuing coagulopathy improves survival of tumor-bearing flies, despite the fact that flies have an open circulatory system. Our work establishes a platform for identifying alternative mechanisms by which tumor-driven coagulopathy triggers early mortality, as well as exploring other conserved mechanisms of host responses to chronic wounds.