A lack of empathy, and particularly its affective components, is a core symptom of behavioural variant frontotemporal dementia (bvFTD). Visual exposure to images of a needle pricking a hand (pain condition) and Q-tips touching a hand (control condition) is an established functional magnetic resonance imaging (fMRI) paradigm used to investigate empathy for pain (EFP; pain condition minus control condition). EFP has been associated with increased blood oxygen level dependent (BOLD) signal in regions known to become atrophic in the early stages in bvFTD, including the anterior insula and the anterior cingulate. We therefore hypothesized that patients with bvFTD would display altered empathy processing in the EFP paradigm. Here we examined empathy processing using the EFP paradigm in 28 patients with bvFTD and 28 sex and age matched controls. Participants underwent structural MRI, task-based and resting-state fMRI. The Interpersonal Reactivity Index (IRI) was used as a measure of different facets of empathic function outside the scanner. The EFP paradigm was analysed at a whole brain level and using two regions-of-interest approaches, one based on a metanalysis of affective perceptual empathy versus cognitive evaluative empathy and one based on the controĺs activation pattern. In controls, EFP was linked to an expected increase of BOLD signal that displayed an overlap with the pattern of atrophy in the bvFTD patients (insula and anterior cingulate). Additional regions with increased signal were the supramarginal gyrus and the occipital cortex. These latter regions were the only ones that displayed increased BOLD signal in bvFTD patients. BOLD signal increase under the affective perceptual empathy but not the cognitive evaluative empathy region of interest was significantly greater in controls than in bvFTD patients. The controĺs rating on their empathic concern subscale of the IRI was significantly correlated with the BOLD signal in the EFP paradigm, as were an informantś ratings of the patientś empathic concern subscale. This correlation was not observed on other subscales of the IRI or when using the patient's self-ratings. Finally, controls and patients showed different connectivity patterns in empathy related networks during resting-state fMRI, mainly in nodes overlapping the ventral attention network. Our results indicate that reduced neural activity in regions typically affected by pathology in bvFTD is associated with reduced empathy processing, and a predictor of patientś capacity to experience affective empathy.

Background: Accelerated brain aging has been observed across multiple psychiatric disorders. Blood markers of neuronal injury such as Neurofilament Light (NfL) may therefore represent biomarkers of accelerated brain aging in these disorders. The current study aimed to examine whether relationships between age and plasma NfL were increased in individuals with primary psychiatric disorders compared to healthy individuals. Methods: Plasma NfL was analysed in major depressive disorder (MDD, n = 42), bipolar affective disorder (BPAD, n = 121), treatment-resistant schizophrenia (TRS, n = 82), a large reference normative control group (n= 1,926) and a locally-acquired HC sample (n = 59). A general linear model was used to examine diagnosis by age interactions on NfL z-scores using the large normative HC sample as a reference group. Significant results were then validated using the locally-acquired HC sample. Results: a GLM identified a significant age by diagnosis interaction for TRS vs HCs and BPAD vs HCs. Post hoc analyses revealed a positive correlation between NfL levels and age among individuals with TRS, whereas a negative correlation was found among individuals with BPAD. However, only the TRS findings were validated using the locally-acquired HC sample. Conclusions: These findings add to the growing literature supporting the notion of accelerated brain ageing in schizophrenia-spectrum disorders.

Abstract Neurofilaments are structural components of neurons and are particularly abundant in highly myelinated axons. The levels of neurofilament light chain (NfL) in both cerebrospinal fluid (CSF) and plasma have been related to degeneration in several neurodegenerative conditions including frontotemporal dementia (FTD) and NfL is currently considered as the most promising diagnostic and prognostic fluid biomarker in FTD. Although the location and function of filaments in the healthy nervous system suggests a link between increased NfL and white matter degeneration, such a claim has not been fully elucidated in vivo , especially in the context of FTD. The present study provides evidence of an association between the plasma levels of NfL and white matter involvement in behavioral variant FTD (bvFTD) by relating plasma concentration of NfL to diffusion tensor imaging (DTI) metrics in a group of 20 bvFTD patients. The results of both voxel-wise and tract specific analysis showed that increased plasma NfL concentration is associated with a reduction in fractional anisotropy (FA) in a widespread set of white matter tracts including the superior longitudinal fasciculus, the fronto-occipital fasciculus the anterior thalamic radiation and the dorsal cingulum bundle. Plasma NfL concentration also correlated with cortical thinning in a portion of the right medial prefrontal cortex and of the right lateral orbitofrontal cortex. These results support the hypothesis that blood NfL levels reflect the global level of neurodegeneration in bvFTD and help to advance our understanding of the association between this blood biomarker for FTD and the disease process.