11145 Background: T-DXd is increasingly used in mBC. A T-DXd toxicity of special interest is interstitial lung disease/pneumonitis (ILD), occurring in 10-15% of pts in the DESTINY-Breast trials, and with potential lower incidence/severity in earlier line settings [Krop et al, ASCO 2023]. However, in routine practice, T-DXd may be used in pts with more heavily pre-treated mBC and previously exposed to other antibody-drug conjugates (ADC) [Premji et al SABCS 2023]. We evaluated the incidence/severity of T-DXd related ILD in mBC at Mayo Clinic. Methods: We retrospectively identified pts with mBC who received ≥1 dose of T-DXd at Mayo Clinic, Rochester, MN, between July 2022-December 2023. Demographic, mBC, and pulmonary clinical variables were abstracted from the clinical records. Data was summarized using descriptive statistics. Diagnosis of ILD was determined by treating clinicians, and severity to CTCAE V5 based on clinical documentation. Results: 77 pts with mBC received T-DXd during the study period. All were female, the majority (70, 91%) were Caucasian, and median age was 58. 53 (69%) had HER2-low mBC (37 HR+, 16 HR-) and 24 (31%) had HER2+ mBC (17 HR+, 7 HR-). 31 (40%) were active or former smokers. 11 (14%) had pulmonary comorbidities, including 6 (7.8%) with asthma, 2 (2.6%) with prior pneumonitis, and 3 (3.9%) with other pulmonary comorbidities. They had previously received a median of 1 line of endocrine therapy, and 4 lines of chemotherapy, with 20 (26%) having received another ADC. 17 (22%) developed any grade ILD [G1: 3 (4%), G2: 7 (9%), G3: 2 (3%), G4: 1 (1%), G5: 4 (5%)]. Among pts with ILD of any grade, 13 (76.5%) presented with at least 1 symptom (cough/SOB). The median number of T-DXd cycles prior to onset of any grade ILD was 6 (range 2-13), or 18 (range 6-39) weeks. 5 (29%) pts with any grade ILD received a prior ADC. Of pts with ≥G3 ILD (n=7), all were Caucasian, 2 (30%) were prior smokers, none had prior lung disease, and had received a median of 5 prior lines of chemo, with 4 (57%) having received a prior ADC. All grade ≥2 ILDs were treated with systemic steroids, and 1 also received IVIG. CT chest was used for diagnosis of all ILD. 7 pts (41%) required hospitalization, all of whom had bronchoscopy, with 5 (29%) requiring intubation. All pts with G1 ILD (3, 18%) restarted T-DXd without ILD recurrence. Conclusions: In this case series,22% of ps treated with T-DXd experienced ILD (5% G5), higher than the rate observed in the pivotal DESTINY-Breast trials, possibly due to real-world use of T-DXd in more heavily pre-treated pts and in pts with pulmonary comorbidities.

•T-DM1–neratinib is active for HER2+ BCBMs (radiation-naive, heavily pretreated, and T-DM1 exposed).•Approximately one-third of participants experienced a CNS partial response.•38.1%-50.0% across study cohorts experienced stable disease for ≥6 months or response.•Our data provide further evidence for neratinib-based combinations for HER2+ BCBMs.•We believe this is the first trial to examine the activity of a T-DM1-inclusive combination after progression on T-DM1. BackgroundTreatment options for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer brain metastases (BCBMs) remain limited. We previously reported central nervous system (CNS) activity for neratinib and neratinib–capecitabine. Preclinical data suggest that neratinib may overcome resistance to ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) when given in combination. In Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC) 022's cohort 4, we examined the efficacy of neratinib plus T-DM1 in patients with HER2-positive BCBM.Patients and methodsIn this multicenter, phase II study, patients with measurable HER2-positive BCBM received neratinib 160 mg daily plus T-DM1 3.6 mg/kg intravenously every 21 days in three parallel-enrolling cohorts [cohort 4A—previously untreated BCBM, cohorts 4B and 4C—BCBM progressing after local CNS-directed therapy without (4B) and with (4C) prior exposure to T-DM1]. Cycle 1 diarrheal prophylaxis was required. The primary endpoint was the Response Assessment in Neuro-Oncology-Brain Metastases (RANO-BM) by cohort. The overall survival (OS) and toxicity were also assessed.ResultsBetween 2018 and 2021, 6, 17, and 21 patients enrolled in cohorts 4A, 4B, and 4C. Enrollment was stopped prematurely for slow accrual. The CNS objective response rate in cohorts 4A, 4B, and 4C was 33.3% [95% confidence interval (CI) 4.3% to 77.7%], 35.3% (95% CI 14.2% to 61.7%), and 28.6% (95% CI 11.3% to 52.2%), respectively; 38.1%-50% experienced stable disease for ≥6 months or response. Diarrhea was the most common grade 3 toxicity (22.7%). The median OS was 30.2 [cohort 4A; 95% CI 21.9-not reached (NR)], 23.3 (cohort 4B; 95% CI 17.6-NR), and 20.9 (cohort 4C; 95% CI 14.9-NR) months.ConclusionsWe observed intracranial activity for neratinib plus T-DM1, including those with prior T-DM1 exposure, suggesting synergistic effects with neratinib. Our data provide additional evidence for neratinib-based combinations in patients with HER2-positive BCBM, even those who are heavily pretreated. Treatment options for human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer brain metastases (BCBMs) remain limited. We previously reported central nervous system (CNS) activity for neratinib and neratinib–capecitabine. Preclinical data suggest that neratinib may overcome resistance to ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) when given in combination. In Translational Breast Cancer Research Consortium (TBCRC) 022's cohort 4, we examined the efficacy of neratinib plus T-DM1 in patients with HER2-positive BCBM. In this multicenter, phase II study, patients with measurable HER2-positive BCBM received neratinib 160 mg daily plus T-DM1 3.6 mg/kg intravenously every 21 days in three parallel-enrolling cohorts [cohort 4A—previously untreated BCBM, cohorts 4B and 4C—BCBM progressing after local CNS-directed therapy without (4B) and with (4C) prior exposure to T-DM1]. Cycle 1 diarrheal prophylaxis was required. The primary endpoint was the Response Assessment in Neuro-Oncology-Brain Metastases (RANO-BM) by cohort. The overall survival (OS) and toxicity were also assessed. Between 2018 and 2021, 6, 17, and 21 patients enrolled in cohorts 4A, 4B, and 4C. Enrollment was stopped prematurely for slow accrual. The CNS objective response rate in cohorts 4A, 4B, and 4C was 33.3% [95% confidence interval (CI) 4.3% to 77.7%], 35.3% (95% CI 14.2% to 61.7%), and 28.6% (95% CI 11.3% to 52.2%), respectively; 38.1%-50% experienced stable disease for ≥6 months or response. Diarrhea was the most common grade 3 toxicity (22.7%). The median OS was 30.2 [cohort 4A; 95% CI 21.9-not reached (NR)], 23.3 (cohort 4B; 95% CI 17.6-NR), and 20.9 (cohort 4C; 95% CI 14.9-NR) months. We observed intracranial activity for neratinib plus T-DM1, including those with prior T-DM1 exposure, suggesting synergistic effects with neratinib. Our data provide additional evidence for neratinib-based combinations in patients with HER2-positive BCBM, even those who are heavily pretreated.

e13036 Background: In January 2023, the FDA approved elacestrant for ESR1-mutated, ER+/HER2- MBC based on a companion diagnostic cell free (cf)DNA test (Guardant Health). In this study, we analyze the trends of liquid biopsy utilization at Mayo Clinic (MC) over a 3 year period to understand the impact of this drug approval on testing patterns and identify emergent alterations in patients (pts) with MBC. Methods: We extracted clinically performed Guardant 360 and Guardant 360 CDx ordered at MC sites in Rochester (MN), Florida (FL), Arizona (AZ), and across 9 additional Mayo Clinic Health System (MCHS) sites. Pts with MBC were identified using the EMR and analyzing visit diagnosis codes and staging information. Shifts in testing patterns were analyzed over a 3 year period from January 1, 2021 - December 31, 2023. Data was collected on the number of tests, serial testing, frequency of pathogenic mutations, and emergent mutations in ESR1 and PIK3CA. Chi-square test was used to compare the categorical values. Results: Between 2021-2023, 2,741 pts with MBC were seen across all sites. A total of 408 cfDNA tests were performed in 370 unique patients with MBC. Most pts (90%) had 1 test performed. The proportion of pts with MBC tested was 85/1350 (6.3%) in 2021, 77/1495 (5.2%) in 2022, and 208/1558 (13.4%) in 2023. The increased proportion of pts tested in 2023 was statistically significant compared to prior years (p<0.0001), while no difference was observed between 2021 and 2022 (p 0.19). Testing patterns varied by site, with FL ordering the highest number of tests, followed by MN and AZ. Of the 34 providers practicing during the entire period seeing more than 10 MBC pts, the number of providers ordering Guardant testing increased from 15/34 (2021) and 14/34 (2022) to 20/34 (2023), though not statistically significant (p 0.15). Of the 41% with EMR-documented staging available, testing was highest in the ER+/HER2- (81.3%) subtype, followed by TNBC (13.6%) and then HER2+ (5.2%). The most commonly identified mutations identified in the first testing were PIK3CA (41.1%), TP53 (40.5%), ESR1 (30.5%), and ATM (13.2%). D538G (8.0%), Y537N (4.4%), and Y537S (3.5%) were frequent emergent mutations seen in ESR1. Conclusions: We observed an increase in cfDNA testing at the start of 2023 which aligns with the FDA approval of elacestrant. We observed variation by site and individual providers that warrants further exploration to improve cfDNA testing in MBC pts at Mayo Clinic.

The OmicsFootPrint framework addresses the need for advanced multi-omics data analysis methodologies by transforming data into intuitive two-dimensional circular images and facilitating the interpretation of complex diseases. Utilizing Deep Neural Networks and incorporating the SHapley Additive exPlanations (SHAP) algorithm, the framework enhances model interpretability. Tested with The Cancer Genome Atlas (TCGA) data, OmicsFootPrint effectively classified lung and breast cancer subtypes, achieving high Area Under Curve (AUC) scores — 0.98±0.02 for lung cancer subtype differentiation, 0.83±0.07 for breast cancer PAM50 subtypes, and successfully distinguishe between invasive lobular and ductal carcinomas in breast cancer, showcasing its robustness. It also demonstrated notable performance in predicting drug responses in cancer cell lines, with a median AUC of 0.74, surpassing existing algorithms. Furthermore, its effectiveness persists even with reduced training sample sizes. OmicsFootPrint marks an enhancement in multi-omics research, offering a novel, efficient, and interpretable approach that contributes to a deeper understanding of disease mechanisms.

TPS1122 Background: Treatment options for patients (pts) with unresectable or metastatic BC have improved with the development of novel targeted therapies including trastuzumab deruxtecan (T-DXd), an ADC directed against HER2 with a cytotoxic topoisomerase I inhibitor as a payload. Currently, there are limited treatment options for pts with HER2+ or HER2-low metastatic BC that has progressed on T-DXd. BB-1701 is an ADC consisting of a monoclonal antibody targeting HER2 with eribulin (microtubule inhibitor) as a payload that is capable of exerting a bystander effect. A first-in-human dose-finding Study 101 of BB-1701 is ongoing. Here we describe Study 205, an open label, multicenter, phase 2 study of BB-1701 in pts with HER2+ or HER2-low unresectable or metastatic BC who have disease progression after treatment with T-DXd. Methods: Study 205 (NCT06188559) includes dose-optimization and dose-expansion parts for BB-1701. Eligible pts must have histologically confirmed HER2+ or HER2-low, unresectable or metastatic BC, with measurable disease per RECIST v1.1. Prior treatment must include 1–3 prior chemotherapy-based regimens for unresectable or metastatic BC, including T-DXd. The primary objectives of the dose-optimization part include determining the recommended dose (RD) and evaluating safety and tolerability of BB-1701. The RD will be assessed by randomly assigning ~50 pts into 1 of 3 dosing cohorts (1.6 mg/kg on day 1 Q3W, 0.8 mg/kg on days 1 and 8 Q3W, and 1.2 mg/kg on day 1 Q3W; IV) in a 2:2:1 ratio. Randomization will be stratified by HER2 status (HER2+ vs. HER2-low) documented prior to T-DXd treatment. The dose-expansion part will enroll ~85 pts at RD; the primary objective includes evaluating the efficacy of BB-1701 at the RD. In both study parts, secondary objectives include assessment of additional efficacy measures (i.e., duration of response [DOR], progression free survival [PFS], overall survival [OS], disease control rate [DCR], clinical benefit rate [CBR], and time to response [TTR]), and pharmacokinetics. Efficacy endpoints will be assessed per RECIST v1.1 by the investigator during the dose-optimization part or by Blinded Independent Central Review during the dose-expansion part. Safety assessments will consist of recording, monitoring, and grading of adverse events (AEs) based on CTCAE v5.0, AEs of special interest, and serious AEs. In both study parts, exploratory objectives will include evaluation of biomarkers of response to BB-1701 and BB-1701 immunogenicity; other efficacy measures (i.e., PFS on the next line of therapy) and population pharmacokinetics will be analyzed in the dose-expansion part only. Pt enrollment is currently open. Clinical trial information: NCT06188559 .

TPS614 Background: Strategies to optimize treatment decision-making in early stage HER2-positive breast cancer are a priority. Recent studies suggest that early metabolic changes on FDG-PET/CT predict response to HER2-directed therapy. The TBCRC026 trial showed that participants not obtaining a 40% reduction in SULmax by cycle 1 day 15 (C1D15) following neoadjuvant trastuzumab/pertuzumab (HP) were unlikely to obtain pCR [negative predictive value (NPV) 91%]. This trial aims to validate FDG-PET/CT as a neoadjuvant interim (niFDG-PET/CT) imaging integral biomarker in patients treated with standard HER2-directed regimens (NCT05710328). Methods: Trial design: EA1211/DIRECT is a multicenter, single-arm, primary imaging phase 2 study enrolling patients with stage II/III HER2-positive breast cancer. Patients undergo standard skull base-thigh FDG-PET/CT at baseline and C1D15 and receive standard of care pertuzumab-based neoadjuvant therapy followed by surgery. Eligibility: Age ≥18 years, ECOG performance status 0-2, stage IIa-IIIc, untreated HER2-positive breast cancer with known hormone receptor status, suitable to undergo FDG-PET/CT imaging and neoadjuvant therapy. Statistical methods: ΔSULmaxD15 will be computed as: (D15 SULmax – baseline SULmax)/baseline SULmax. The primary objective is to estimate the NPV of niFDG-PET/CT for pCR using ΔSULmaxD15 of the primary breast cancer at a threshold of 40%. NPV is defined as the probability that pCR will not be achieved by participants with ΔSULmaxD15 <40%. Secondary endpoints include evaluating sensitivity, specificity, and positive predictive value of ΔSULmaxD15 of the primary breast cancer at a threshold of 40% and ability of the niFDG-PET/CT biomarker to predict 3-year event free survival (EFS). Sample size: We expect that 50% of patients will not reach the ΔSULmax threshold of 40% and a pCR rate of 40-60%. The proposed sample size is 210 participants, adjusted to 235 to account for missing data in 10% of cases. Computation of exact, two-sided 95% confidence intervals (CI) for NPV determined the lower limit of the CI is at least 80% when the true NPV is at least 88%. The lower limit is 84% when the true NPV has the value of 91%, which was estimated in the TBCRC026 study. Current status: EA1211/DIRECT was activated in May 2023 across the NCI National Clinical Trials Network (NCTN) and is anticipated to complete in March 2025. Those interested in the clinical trial can email ea1211team@ecog-acrin.org. The EA1211/DIRECT trial is the first step in implementing a Response-Guided Treatment Strategy by validating the ΔSULmax threshold of 40% as the optimum cut point across standard of care HER2-directed neoadjuvant regimens. If EA1211/DIRECT meets its objectives, the results will be used to design clinical utility studies, thus hoping to change practice. Clinical trial information: NCT05710328 .