Abstract This Review is an overview of the unique characteristics of cyclodextrin in forming an inclusion complex via host–guest noncovalent interactions. The modification of cyclodextrin advances its application as a pharmaceutical solubilizer, fabrication of functional molecular machines such as polyrotaxane, polypseudorotaxane, and polycatenanes and grafting of cyclodextrin with different linear, branched chain polymers. The different stimuli‐based supramolecular assemblies involving cyclodextrin as a key mediator with linked triggering responses on payload release is highlighted. In addition, the applications of cyclodextrin in diagnostic imaging and medical devices is briefly demonstrated. Cyclodextrin is a relatively low cost, biocompatible, biodegradable, and highly explored material with low toxicity for drug formulation, drug delivery, and wide varieties of other biomedical applications such as those in medical devices fabrication, biosensor, tissue engineering, and bio‐imaging. The toxicological profile of cyclodextrin is well established and safe for human consumption in food and medicine.

One of the main issues in orthopaedic implant design is the fabrication of scaffolds that closely mimic the biomechanical properties of the surrounding bone. This research reports on a multi-stage rapid prototyping technique that was successfully developed to produce porous titanium scaffolds with fully interconnected pore networks and reproducible porosity and pore size. The scaffolds' porous characteristics were governed by a sacrificial wax template, fabricated using a commercial 3D-printer. Powder metallurgy processes were employed to generate the titanium scaffolds by filling around the wax template with titanium slurry. In the attempt to optimise the powder metallurgy technique, variations in slurry concentration, compaction pressure and sintering temperature were investigated. By altering the wax design template, pore sizes ranging from 200 to 400 μm were achieved. Scaffolds with porosities of 66.8 ± 3.6% revealed compression strengths of 104.4 ± 22.5 MPa in the axial direction and 23.5 ± 9.6 MPa in the transverse direction demonstrating their anisotropic nature. Scaffold topography was characterised using scanning electron microscopy and microcomputed tomography. Three-dimensional reconstruction enabled the main architectural parameters such as pore size, interconnecting porosity, level of anisotropy and level of structural disorder to be determined. The titanium scaffolds were compared to their intended designs, as governed by their sacrificial wax templates. Although discrepancies in architectural parameters existed between the intended and the actual scaffolds, overall the results indicate that the porous titanium scaffolds have the properties to be potentially employed in orthopaedic applications.

Collagen-based devices, in various physical conformations, are extensively used for tissue engineering and regenerative medicine applications. Given that the natural cross-linking pathway of collagen does not occur in vitro, chemical, physical, and biological cross-linking methods have been assessed over the years to control mechanical stability, degradation rate, and immunogenicity of the device upon implantation. Although in vitro data demonstrate that mechanical properties and degradation rate can be accurately controlled as a function of the cross-linking method utilized, preclinical and clinical data indicate that cross-linking methods employed may have adverse effects on host response, especially when potent cross-linking methods are employed. Experimental data suggest that more suitable cross-linking methods should be developed to achieve a balance between stability and functional remodeling.

Hyaluronan (HA) is a naturally occurring non-sulfated glycosaminoglycan (GAG), cell-surface-associated biopolymer and is the key component of tissue extracellular matrix (ECM). Along with remarkable physicochemical properties, HA also has multifaceted biological effects that include but not limited to ECM organization, immunomodulation, and various cellular processes. Environmental cues such as tissue injury, infection or cancer change downstream signaling functionalities of HA. Unlike native HA, the fragments of HA have diversified effects on inflammation, cancer, fibrosis, angiogenesis and autoimmune response. In this review, we aim to discuss HA as a therapeutic delivery system development process, source, biophysical-chemical properties, and associated biological pathways (especially via cell surface receptors) of native and fragmented HA. We also tried to address an overview of the potential role of HA (native HA vs fragments) in the modulation of inflammation, immune response and various cancer targeting delivery applications. This review will also highlight the HA based therapeutic systems, medical devices and future perspectives of various biomedical applications were discussed in detail.

Abstract Therapeutic factors secreted by mesenchymal stem cells (MSCs) promote angiogenesis in vivo . However, delivery of MSCs in the absence of a cytoprotective environment offers limited efficacy due to low cell retention, poor graft survival and the non-maintenance of a physiologically relevant dose of growth factors at the injury site. The delivery of stem cells on an extracellular matrix (ECM)-based platform alters cell behaviour including migration, proliferation and paracrine activity, which are essential for angiogenesis. We demonstrate the biophysical and biochemical effects of pre-conditioning human MSCs for 96 hours on a three-dimensional ECM-based microgel platform. By altering the macromolecular concentration surrounding cells in the microgels, the pro-angiogenic phenotype of hMSCs can be tuned in a controlled manner through cell-driven changes in extracellular stiffness and ‘outside-in’ integrin signaling. The microgels tested at a low-cell dose (5×10 4 cells) in a pre-clinical hindlimb ischemia model showed accelerated formation of new blood vessels with a reduced inflammatory response impeding progression of tissue damage. Molecular analysis revealed that several key mediators of angiogenesis were upregulated in the low-cell dose microgel group, providing a mechanistic insight of pathways modulated in vivo . Our research adds to current knowledge in cell encapsulation strategies by highlighting the importance of preconditioning or priming the capacity of biomaterials through cell-material interactions. Obtaining therapeutic efficacy at a low-cell dose in the microgel platform is a promising clinical route that would aid faster tissue repair and reperfusion in ‘no-option’ patients suffering from peripheral arterial diseases such as Critical Limb Ischemia (CLI).

Abstract Glioblastoma multiforme (GBM) is the most severe primary brain cancer. Despite an aggressive treatment comprising surgical resection and radio/chemotherapy patient’s survival post diagnosis remains short. A limitation for success in finding novel improved therapeutic options for such dismal disease partly lies in the lack of a relevant animal model that accurately recapitulates patient disease and standard of care. In the present study, we have developed a novel immunocompetent GBM model that includes tumor surgery and a radio/chemotherapy regimen resembling the Stupp protocol and we have used this model to test the impact of the pharmacological inhibition of the endoplasmic reticulum (ER) stress sensor IRE1, on treatment efficacy.

Hemin triggers intracellular reactive oxygen species (ROS) accumulation and enhances heme oxygenase-1 (HOX-1) activity, indicating its potential as an anticancer agent, though precise control of its intracellular levels is crucial. The study explores the impact of hemin and its derivatives, hemin-tyrosine, and hemin-styrene (H-Styr) conjugates on migration, HOX-1 expression, specific apoptosis markers, mitochondrial functions, and ROS generation in breast cancer cells. Molecular docking and dynamics simulations were used to understand the interactions among HOX-1, heme, and the compounds. Hemin outperforms its derivatives in inducing HOX-1 expression, exhibiting pro-oxidative effects and reducing cell migration. Molecular simulations show that heme binds favorably to HOX-1, followed by the other compounds, primarily through van der Waals and electrostatic forces. However, only van der Waals forces determine the H-Styr complexation. These interactions, influenced by metalloporphyrin characteristics, provide insights into HOX-1 regulation and ROS generation, potentially guiding the development of breast cancer therapies targeting oxidative stress.

Abstract Tendon disease constitutes an unmet clinical need and remains a critical challenge in the field of orthopaedic surgery. Innovative solutions are required to overcome the limitations of current tendon grafting approaches, and bioelectronic therapies are showing promise in the treatment of musculoskeletal disease, accelerating functional recovery through the activation of tissue regeneration signalling pathways (guided regeneration). Self-powered bioelectronic devices, and in particular piezoelectric materials represent a paradigm shift in biomedicine, negating the need for battery or external powering and complementing existing mechanotherapy to accelerate the repair processes. Here, we show the dynamic response of tendon cells to a piezoelectric collagen-analogue scaffold comprised of aligned nanoscale fibres made of the ferroelectric material poly(vinylidenefluoride-co-trifluoroethylene), (PVDF-TrFE). We demonstrate that electromechanical stimulation of tendon tissue results in guided regeneration by ion channel modulation. Finally, we show the potential of the bioelectronic device in regulating the progression of tendinopathy associated processes using a rat Achilles tendinopathy model. This study indicates that body motion-powered electromechanical stimulation can control the expression of TRPA1 and PIEZO2 receptors and stimulate tendon-specific tissue repair processes.

Summary Parkinson’s Disease (PD) associated state of neuroinflammation due to the aggregation of aberrant proteins is widely reported. One type of post-translational modification involved in protein stability is glycosylation. Here, we aimed to characterise the human Parkinsonian nigro-striatal N -glycome, and related transcriptome/proteome, and its correlation with endoplasmic reticulum stress and unfolded protein response (UPR), providing a comprehensive characterisation of the PD molecular signature. Significant changes were seen upon PD: 3% increase in sialylation and 5% increase in fucosylation in both regions, and 2% increase in oligomannosylated N -glycans in the substantia nigra. In the latter, a decrease in the mRNA expression of sialidases and an upregulation in the UPR pathway were also seen. To show the correlation between these, we also describe an in vitro functional study where changes in specific glycosylation trait enzymes (inhibition of sialyltransferases) led to impairments in cell mitochondrial activity, changes in glyco-profile and upregulation in UPR pathways. This complete characterisation of the human nigro-striatal N -glycome provides an insight into the glycomic profile of PD through a transversal approach while combining the other PD “omics” pieces, which can potentially assist in the development of glyco-focused therapeutics.

Nitric oxide ( • NO) plays various pathophysiological roles in breast cancer, significantly influencing the migration of tumour cells through concentration gradients. Therefore, modulating • NO levels via selective scavenging presents a promising approach to treating aggressive • NO‐dependent cancers, such as triple‐negative breast cancer (TNBC). Hemin emerges as a potential scavenger of • NO; however, its metalloporphyrin molecules tend to aggregate in physiological solutions, which limits its biomedical applications. To address this, a modification strategy is employed to minimize aggregation and protect against physiological oxidative degradation while preserving • NO‐scavenging properties. This is achieved through a simple chemical transformation that involves hemin conjugation to aromatic residues, tyrosine, and tyramine via carbodiimide reactions. These derivatives exhibit altered electronic properties and oxidation potential compared to hemin, alongside reduced aggregation tendencies and retained • NO‐binding affinity in aqueous solutions. Furthermore, depending on the type of hemin derivative, there is an associated inhibition of TNBC cell migration. These model hemin compounds demonstrate varying • NO‐binding affinities and resistance levels to oxidative degradation and aggregation, offering insights into the design of • NO‐scavenging molecules with enhanced properties for cancer treatment.