Anorexia and fasting are host adaptations to acute infection, and induce a metabolic switch towards ketogenesis and the production of ketone bodies, including β-hydroxybutyrate (BHB)1-6. However, whether ketogenesis metabolically influences the immune response in pulmonary infections remains unclear. Here we show that the production of BHB is impaired in individuals with SARS-CoV-2-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS) but not in those with influenza-induced ARDS. We found that BHB promotes both the survival of and the production of interferon-γ by CD4+ T cells. Applying a metabolic-tracing analysis, we established that BHB provides an alternative carbon source to fuel oxidative phosphorylation (OXPHOS) and the production of bioenergetic amino acids and glutathione, which is important for maintaining the redox balance. T cells from patients with SARS-CoV-2-induced ARDS were exhausted and skewed towards glycolysis, but could be metabolically reprogrammed by BHB to perform OXPHOS, thereby increasing their functionality. Finally, we show in mice that a ketogenic diet and the delivery of BHB as a ketone ester drink restores CD4+ T cell metabolism and function in severe respiratory infections, ultimately reducing the mortality of mice infected with SARS-CoV-2. Altogether, our data reveal that BHB is an alternative source of carbon that promotes T cell responses in pulmonary viral infections, and highlight impaired ketogenesis as a potential confounding factor in severe COVID-19.

Emerging data have highlighted a correlation between microbiome composition and cancer immunotherapy outcome. While commensal bacteria and their metabolites are known to modulate the host environment, contradictory effects and a lack of mechanistic understanding are impeding the translation of microbiome-based therapies into the clinic. In this study, we demonstrate that abundance of the commensal metabolite pentanoate is predictive for survival of chimeric antigen receptor (CAR) T cell patients. Its implementation in the CAR T cell manufacturing workflow overcomes solid tumor microenvironments in immunocompetent cancer models by hijacking the epigenetic-metabolic crosstalk, reducing exhaustion and promoting naive-like differentiation. While synergy of clinically relevant drugs mimicked the phenotype of pentanoate-engineered CAR T cells in vitro, in vivo challenge showed inferior tumor control. Metabolic tracing of 13C-pentanoate revealed citrate generation in the TCA cycle via the acetyl- and succinyl-CoA entry points as a unique feature of the C5 aliphatic chain. Inhibition of the ATP-citrate lyase, which links metabolic output and histone acetylation, led to accumulation of pentanoate-derived citrate from the succinyl-CoA route and decreased functionality of SCFA-engineered CAR T cells. Our data demonstrate that microbial metabolites are incorporated as epigenetic imprints and implementation into CAR T cell production might serve as embodiment of the microbiome-host axis benefits for clinical applications.

Summary Group 2 innate lymphoid cells (ILC2) residing in the adipose tissue play an important role in maintaining the metabolic health and energy balance of the organisms. In obesity ILC2 numbers are reduced and their function is impaired, leading to the progression of metabolic inflammation. However, which events impact on ILC2 biology in the adipose tissue in obesity remains unresolved. Here, we find that high fat diet (HFD)-induced obesity in mice results in the metabolic reprogramming of adipose ILC2, impairing mitochondrial function and the expression of the enzyme Acetyl-CoA carboxylase 1 (ACC1). Investigating a possible connection between ACC1 and obesity-induced changes in ILC2, we show that fatty acids directly reduce the expression of ACC1, while pharmacological inhibition of ACC1 diminishes mitochondrial function and ILC2 metabolism. Furthermore, deletion of ACC1 in ILC2 phenocopies the overall reduction and functional impairment of ILC2 observed in obesity, which ultimately leads to increased triglycerides in circulation, adipose tissue hypertrophy and inflammation, even in the absence of HFD. Through single-cell RNA sequencing analysis we uncover that HFD-feeding or deletion of ACC1 results in the accumulation of undifferentiated ILC2 and ILC progenitors in the adipose tissue, suggesting that ACC1 may primarily regulate the maturation of ILC2. Together, these results reveal that obesity could predominately impair adipose ILC2 differentiation and activation by impacting on the expression of ACC1, rather than inducing cell death through lipid overload and lipotoxicity.