The precise mechanism by which oral infection contributes to the pathogenesis of extra-oral diseases remains unclear. Here, we report that periodontal inflammation exacerbates gut inflammation in vivo. Periodontitis leads to expansion of oral pathobionts, including Klebsiella and Enterobacter species, in the oral cavity. Amassed oral pathobionts are ingested and translocate to the gut, where they activate the inflammasome in colonic mononuclear phagocytes, triggering inflammation. In parallel, periodontitis results in generation of oral pathobiont-reactive Th17 cells in the oral cavity. Oral pathobiont-reactive Th17 cells are imprinted with gut tropism and migrate to the inflamed gut. When in the gut, Th17 cells of oral origin can be activated by translocated oral pathobionts and cause development of colitis, but they are not activated by gut-resident microbes. Thus, oral inflammation, such as periodontitis, exacerbates gut inflammation by supplying the gut with both colitogenic pathobionts and pathogenic T cells.

Oropharyngeal candidiasis (OPC) is an opportunistic fungal infection caused by Candida albicans. OPC is frequent in HIV/AIDS, implicating adaptive immunity. Mice are naive to Candida, yet IL-17 is induced within 24 h of infection, and susceptibility is strongly dependent on IL-17R signaling. We sought to identify the source of IL-17 during the early innate response to candidiasis. We show that innate responses to Candida require an intact TCR, as SCID, IL-7Rα−/−, and Rag1−/− mice were susceptible to OPC, and blockade of TCR signaling by cyclosporine induced susceptibility. Using fate-tracking IL-17 reporter mice, we found that IL-17 is produced within 1–2 d by tongue-resident populations of γδ T cells and CD3+CD4+CD44hiTCRβ+CCR6+ natural Th17 (nTh17) cells, but not by TCR-deficient innate lymphoid cells (ILCs) or NK cells. These cells function redundantly, as TCR-β−/− and TCR-δ−/− mice were both resistant to OPC. Whereas γδ T cells were previously shown to produce IL-17 during dermal candidiasis and are known to mediate host defense at mucosal surfaces, nTh17 cells are poorly understood. The oral nTh17 population expanded rapidly after OPC, exhibited high TCR-β clonal diversity, and was absent in Rag1−/−, IL-7Rα−/−, and germ-free mice. These findings indicate that nTh17 and γδ T cells, but not ILCs, are key mucosal sentinels that control oral pathogens.

Importance

 Assessing endoscopic disease severity in ulcerative colitis (UC) is a key element in determining therapeutic response, but its use in clinical practice is limited by the requirement for experienced human reviewers. 

Objective

 To determine whether deep learning models can grade the endoscopic severity of UC as well as experienced human reviewers. 

Design, Setting, and Participants

 In this diagnostic study, retrospective grading of endoscopic images using the 4-level Mayo subscore was performed by 2 independent reviewers with score discrepancies adjudicated by a third reviewer. Using 16 514 images from 3082 patients with UC who underwent colonoscopy at a single tertiary care referral center in the United States between January 1, 2007, and December 31, 2017, a 159-layer convolutional neural network (CNN) was constructed as a deep learning model to train and categorize images into 2 clinically relevant groups: remission (Mayo subscore 0 or 1) and moderate to severe disease (Mayo subscore, 2 or 3). Ninety percent of the cohort was used to build the model and 10% was used to test it; the process was repeated 10 times. A set of 30 full-motion colonoscopy videos, unseen by the model, was then used for external validation to mimic real-world application. 

Main Outcomes and Measures

 Model performance was assessed using area under the receiver operating curve (AUROC), sensitivity and specificity, positive predictive value (PPV), and negative predictive value (NPV). Kappa statistics (κ) were used to measure agreement of the CNN relative to adjudicated human reference cores. 

Results

 The authors included 16 514 images from 3082 unique patients (median [IQR] age, 41.3 [26.1-61.8] years, 1678 [54.4%] female), with 3980 images (24.1%) classified as moderate-to-severe disease by the adjudicated reference score. The CNN was excellent for distinguishing endoscopic remission from moderate-to-severe disease with an AUROC of 0.966 (95% CI, 0.967-0.972); a PPV of 0.87 (95% CI, 0.85-0.88) with a sensitivity of 83.0% (95% CI, 80.8%-85.4%) and specificity of 96.0% (95% CI, 95.1%-97.1%); and NPV of 0.94 (95% CI, 0.93-0.95). Weighted κ agreement between the CNN and the adjudicated reference score was also good for identifying exact Mayo subscores (κ = 0.84; 95% CI, 0.83-0.86) and was similar to the agreement between experienced reviewers (κ = 0.86; 95% CI, 0.85-0.87). Applying the CNN to entire colonoscopy videos had similar accuracy for identifying moderate to severe disease (AUROC, 0.97; 95% CI, 0.963-0.969). 

Conclusions and Relevance

 This study found that deep learning model performance was similar to experienced human reviewers in grading endoscopic severity of UC. Given its scalability, this approach could improve the use of colonoscopy for UC in both research and routine practice.

Abstract Pathobionts employ unique metabolic adaptation mechanisms to maximize their growth in disease conditions. Adherent–invasive Escherichia coli (AIEC), a pathobiont enriched in the gut mucosa of patients with inflammatory bowel disease (IBD), utilizes diet-derived L-serine to adapt to the inflamed gut. Therefore, the restriction of dietary L-serine starves AIEC and limits its fitness advantage. Here, we find that AIEC can overcome this nutrient limitation by switching the nutrient source from the diet to the host cells in the presence of mucolytic bacteria. During diet-derived L-serine restriction, the mucolytic symbiont Akkermansia muciniphila promotes the encroachment of AIEC to the epithelial niche by degrading the mucus layer. In the epithelial niche, AIEC acquires L-serine from the colonic epithelium and thus proliferates. Our work suggests that the indirect metabolic network between pathobionts and commensal symbionts enables pathobionts to overcome nutritional restriction and thrive in the gut.

ABSTRACT Ulcerative Colitis (UC) is a chronic gastrointestinal condition with high morbidity. While modern medical therapies have revolutionized the care of UC, 10-25% of patients fail medications and still progress to surgery. Thus, developing new treatments is a core problem in UC. T-cells, especially T h 17 cells, are strongly linked with UC and are major targets of medications in UC. Tissue-resident memory T-cells (T RM ) are a distinct class of T-cells that are highly enriched in the intestine, closely aligned with the microbiota, and are implicated in the pathogenesis of UC. Unlike circulating T-cells, T RM are difficult to target because they do not recirculate. Thus, we focused on cytokines like IL-15 which act as a tissue danger signal and regulate T-cells in situ . We found that the IL15 axis is upregulated in UC and predicts treatment response. IL-15 was redundant for T h 17 differentiation but could activate terminally differentiated T h 17 cells to promote intestinal inflammation. Finally, in CD4 + T RM from patients with UC, IL-15 upregulated RORC , the master transcription factor for T h 17 cells, via a Janus Kinase (JAK)1 pathway. Thus, IL-15 promotes terminally differentiated inflammatory T h 17 cells in the intestine raising the possibility that IL-15 may be a target for UC treatments.

ABSTRACT Background and Aims Inflammation can generate pathogenic T h 17 cells and cause a inflammatory dysbiosis. In the context of Inflammatory Bowel Disease (IBD) these inflammatory T h 17 cells and dysbiotic microbiota may perpetuate injury to intestinal epithelial cells (IECs). However, many models of IBD like T-cell transfer colitis and IL-10 -/- mice rely on the absence of regulatory pathways, so it is difficult to tell if inflammationcan also induce protective T h 17 cells. Methods We subjected C57BL6, RAG1 -/- or J H -/- mice to systemic or gastrointestinal (GI) Citrobacter rodentium ( Cr ). Mice were then subject to 2.5% dextran sodium sulfate to cause epithelial injury. Fecal microbiota transfer was performed by bedding transfer and co-housing. Flow cytometry, qPCR, 16s sequencing and histology were used to assess parameters. Results Transient inflammation with GI but not systemic Cr was protective from subsequent intestinal injury. This was replicated with sequential DSS collectively indicating that transient inflammation provides tissue-specific protection. Inflammatory T h 17 cells that have a tissue resident memory signature expanded in the intestine. Experiments with reconstituted RAG1 -/- , J H -/- mice and cell trafficking inhibitors showed that inflammation induced T h 17 cells were required for protection. Fecal microbiota transfer showed that the inflammation-trained microbiota was necessary for protection, likely by maintaining protective T h 17 cells in situ . Conclusion Inflammation can generate protective T h 17 cells which synergize with the inflammation-trained microbiota to provide host resiliency against subsequent injury, indicating that inflammation induced T h 17 tissue resident memory T cells are heterogenous and contain protective subsets.

The NCCN Guidelines for Colorectal Cancer (CRC) Screening describe various colorectal screening modalities as well as recommended screening schedules for patients at average or increased risk of developing sporadic CRC. They are intended to aid physicians with clinical decision-making regarding CRC screening for patients without defined genetic syndromes. These NCCN Guidelines Insights focus on select recent updates to the NCCN Guidelines, including a section on primary and secondary CRC prevention, and provide context for the panel’s recommendations regarding the age at which to initiate screening in average-risk individuals and those with increased risk based on personal history of childhood, adolescent, and young adult cancer.