Imaging studies of patients with schizophrenia have demonstrated that brain abnormalities are largely confined to decreases in gray matter volume and enlargement of the lateral and third ventricles. Global gray matter volume has been reported to progressively decrease in childhood-onset and chronic schizophrenia. Global gray matter volumes have not been examined longitudinally in patients with first-episode schizophrenia. One would expect global gray matter to decrease progressively, particularly in first-episode patients, because clinical deterioration is greatest in the early stages of the disease.Patients with first-episode schizophrenia who had taken antipsychotic medication for 0 to 16 weeks (n = 34) and matched healthy comparison subjects (n = 36) were included in the study. For all subjects, magnetic resonance imaging scans of the whole brain were obtained at inclusion and after 1 year (mean [SD], 12.7 [1.1] months). Outcome was measured 2 years after inclusion. To compare morphological changes over time between patients and healthy comparison subjects, multiple repeated-measures analyses of variance were conducted with intracranial volume as a covariate. Outcome and cumulative antipsychotic medication were related to changes in patients' brain volumes.Total brain volume (-1.2%) and gray matter volume of the cerebrum (-2.9%) significantly decreased and lateral ventricle volume significantly increased (7.7%) in patients. The decrease in global gray matter volume significantly correlated with outcome and, independently of that, with higher cumulative dosage of antipsychotic medication.The loss of global gray matter in schizophrenia is progressive, occurs at an early stage of the illness, and is related to the disease process and antipsychotic medication.

To study the influence of increased familial risk for attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) on brain morphology.Volumetric cerebral measures based on whole brain magnetic resonance imaging scans from 30 boys with ADHD, 30 of their unaffected siblings, and 30 matched controls were compared.Both subjects with ADHD and their unaffected siblings displayed reductions in right prefrontal gray matter and left occipital gray and white matter of up to 9.1% (p < 0.05). Right cerebellar volume was reduced by 4.9% in subjects with ADHD (p = 0.026) but not in their unaffected siblings (p = 0.308). A 4.0% reduction in intracranial volume was found in subjects with ADHD (p = 0.031), while a trend was observed in their unaffected siblings (p = 0.068).The volumetric reductions in cortical gray and white matter in subjects with ADHD are also present in their unaffected siblings, suggesting that they are related to an increased familial risk for the disorder. In contrast, the cerebellum is unaffected in siblings, suggesting that the reduction in volume observed in subjects with ADHD may be more directly related to the pathophysiology of this disorder.

Changes in cortical thickness over time have been related to intelligence, but whether changes in cortical surface area are related to general cognitive functioning is unknown. We therefore examined the relationship between intelligence quotient (IQ) and changes in cortical thickness and surface over time in 504 healthy subjects. At 10 years of age, more intelligent children have a slightly thinner cortex than children with a lower IQ. This relationship becomes more pronounced with increasing age: with higher IQ, a faster thinning of the cortex is found over time. In the more intelligent young adults, this relationship reverses so that by the age of 42 a thicker cortex is associated with higher intelligence. In contrast, cortical surface is larger in more intelligent children at the age of 10. The cortical surface is still expanding, reaching its maximum area during adolescence. With higher IQ, cortical expansion is completed at a younger age; and once completed, surface area decreases at a higher rate. These findings suggest that intelligence may be more related to the magnitude and timing of changes in brain structure during development than to brain structure per se, and that the cortex is never completed but shows continuing intelligence-dependent development.

Context

Whether cortical thickness changes in schizophrenia over time are more pronounced relative to the changes that can be attributed to normal aging has not been studied.

Objective

To compare patients with schizophrenia and healthy control participants on cortical thickness change.

Design

A 5-year longitudinal study comparing schizophrenic patients and healthy controls using 2 magnetic resonance images of the brain.

Setting

Patients were recruited from the Department of Psychiatry at the University Medical Centre Utrecht and from other psychiatric hospitals in the Netherlands. Healthy controls were recruited via advertisement in newspapers and notice boards.

Participants

Ninety-six schizophrenic patients and 113 healthy controls aged 16 to 56 years.

Main Outcome Measures

Cortical thickness and change in cortical thickness on a vertex-by-vertex basis across the cortical mantle, measures of functional and symptomatic outcome, and cumulative intake of antipsychotics during the scan interval.

Results

At baseline, the schizophrenic patients had thinner left orbitofrontal and right parahippocampal and superior temporal cortices and a thicker superior parietal lobule and occipital pole compared with the controls. Mean cortical thickness did not differ between the groups. Over time, excessive cortical thinning was found in widespread areas on the cortical mantle, most pronounced bilaterally in the temporal cortex and in the left frontal area. Poor outcome in patients was associated with more pronounced cortical thinning. Higher cumulative intake of typical antipsychotics during the scan interval was associated with more pronounced cortical thinning, whereas higher cumulative intake of atypical antipsychotic medication was associated with less pronounced cortical thinning.

Conclusions

In schizophrenia, the cortex shows excessive thinning over time in widespread areas of the brain, most pronounced in the frontal and temporal areas, and progresses across the entire course of the illness. The excessive thinning of the cortex appears related to outcome and medication intake.

Objective: Despite the multitude of longitudinal neuroimaging studies that have been published, a basic question on the progressive brain loss in schizophrenia remains unaddressed: Does it reflect accelerated aging of the brain, or is it caused by a fundamentally different process? The authors used support vector regression, a supervised machine learning technique, to address this question. Method: In a longitudinal sample of 341 schizophrenia patients and 386 healthy subjects with one or more structural MRI scans (1,197 in total), machine learning algorithms were used to build models to predict the age of the brain and the presence of schizophrenia (“schizophrenia score”), based on the gray matter density maps. Age at baseline ranged from 16 to 67 years, and follow-up scans were acquired between 1 and 13 years after the baseline scan. Differences between brain age and chronological age (“brain age gap”) and between schizophrenia score and healthy reference score (“schizophrenia gap”) were calculated. Accelerated brain aging was calculated from changes in brain age gap between two consecutive measurements. The age prediction model was validated in an independent sample. Results: In schizophrenia patients, brain age was significantly greater than chronological age at baseline (+3.36 years) and progressively increased during follow-up (+1.24 years in addition to the baseline gap). The acceleration of brain aging was not constant: it decreased from 2.5 years/year just after illness onset to about the normal rate (1 year/year) approximately 5 years after illness onset. The schizophrenia gap also increased during follow-up, but more pronounced variability in brain abnormalities at follow-up rendered this increase nonsignificant. Conclusions: The progressive brain loss in schizophrenia appears to reflect two different processes: one relatively homogeneous, reflecting accelerated aging of the brain and related to various measures of outcome, and a more variable one, possibly reflecting individual variation and medication use. Differentiating between these two processes may not only elucidate the various factors influencing brain loss in schizophrenia, but also assist in individualizing treatment.

Abstract Background Schizophrenia has been associated with lifelong deviations in the normative trajectories of brain structure. These deviations can be captured using the brain-predicted age difference (brainPAD), which is the difference between the biological age of an individual’s brain, as inferred from neuroimaging data, and their chronological age. Various machine learning algorithms are currently used for this purpose but their comparative performance has yet to be systematically evaluated. Methods Six linear regression algorithms, ordinary least squares (OLS) regression, ridge regression, least absolute shrinkage and selection operator (Lasso) regression, elastic-net regression, linear support vector regression (SVR), and relevance vector regression (RVR), were applied to brain structural data acquired on the same 3T scanner using identical sequences from patients with schizophrenia (n=90) and healthy individuals (n=200). The performance of each algorithm was quantified by the mean absolute error (MAE) and the correlation (R) between predicted brain-age and chronological age. The inter-algorithm similarity in predicted brain-age, brain regional regression weights and brainPAD were compared using correlation analyses and hierarchical clustering. Results In patients with schizophrenia, ridge regression, Lasso regression, elastic-net regression, and RVR performed very similarly and showed a high degree of correlation in predicted brain-age (R>0.94) and brain regional regression weights (R>0.66). By contrast, OLS regression, which was the only algorithm without a penalty term, performed markedly worse and showed a lower similarity with the other algorithms. The mean brainPAD was higher in patients than in healthy individuals but varied by algorithm from 3.8 to 5.2 years although all analyses were performed on the same dataset. Conclusions Linear machine learning algorithms, with the exception of OLS regression, have comparable performance for age prediction on the basis of a combination of cortical and subcortical structural measures. However, algorithm choice introduced variation in brainPAD estimation, and therefore represents an important source of inter-study variability.

Summary Human brain structure changes throughout our lives. Altered brain growth or rates of decline are implicated in a vast range of psychiatric, developmental, and neurodegenerative diseases. Here, we identified common genetic variants that affect rates of brain growth or atrophy, in the first genome-wide association meta-analysis of changes in brain morphology across the lifespan. Longitudinal MRI data from 15,640 individuals were used to compute rates of change for 15 brain structures. The most robustly identified genes GPR139, DACH1 and APOE are associated with metabolic processes. We demonstrate global genetic overlap with depression, schizophrenia, cognitive functioning, insomnia, height, body mass index and smoking. Gene-set findings implicate both early brain development and neurodegenerative processes in the rates of brain changes. Identifying variants involved in structural brain changes may help to determine biological pathways underlying optimal and dysfunctional brain development and ageing.

Abstract Disease heterogeneity is a significant obstacle to understanding pathological processes and delivering precision diagnostics and treatment. Clustering methods have gained popularity for stratifying patients into subpopulations (i.e., subtypes) of brain diseases using imaging data. However, unsupervised clustering approaches are often confounded by anatomical and functional variations not related to a disease or pathology of interest. Semi-supervised clustering techniques have been proposed to overcome this and, therefore, capture disease-specific patterns more effectively. An additional limitation of both unsupervised and semi-supervised conventional machine learning methods is that they typically model, learn and infer from data using a basis of feature sets pre-defined at a fixed anatomical or functional scale (e.g., atlas-based regions of interest). Herein we propose a novel method, “Multi-scAle heteroGeneity analysIs and Clustering” (MAGIC), to depict the multi-scale presentation of disease heterogeneity, which builds on a previously proposed semi-supervised clustering method, HYDRA. It derives multi-scale and clinically interpretable feature representations and exploits a double-cyclic optimization procedure to effectively drive identification of inter-scale-consistent disease subtypes. More importantly, to understand the conditions under which the clustering model can estimate true heterogeneity related to diseases, we conducted extensive and systematic semi-simulated experiments to evaluate the proposed method on a sizeable healthy control sample from the UK Biobank (N=4403). We then applied MAGIC to imaging data from Alzheimer’s disease (ADNI, N =1728) and schizophrenia (PHENOM, N =1166) patients to demonstrate its potential and challenges in dissecting the neuroanatomical heterogeneity of common brain diseases. Taken together, we aim to provide guidance regarding when such analyses can succeed or should be taken with caution. The code of the proposed method is publicly available at https://github.com/anbai106/MAGIC . Highlights We propose a novel multi-scale semi-supervised clustering method, termed MAGIC, to disentangle the heterogeneity of brain diseases. We perform extensive semi-simulated experiments on large control samples (UK Biobank, N =4403) to precisely quantify performance under various conditions, including varying degrees of brain atrophy, different levels of heterogeneity, overlapping disease subtypes, class imbalance, and varying sample sizes. We apply MAGIC to MCI and Alzheimer’s disease (ADNI, N =1728) and schizophrenia (PHENOM, N =1166) patients to dissect their neuroanatomical heterogeneity, providing guidance regarding the use of the semi-simulated experiments to validate the subtypes found in actual clinical applications. Graphical abstract

Abstract Scaling between subcomponents of cortical folding and total brain volume (TBV) in healthy individuals (HI) is allometric, i.e. non-linear. It is unclear whether this is also true in individuals with schizophrenia (SZ) or first-episode psychosis (FEP). The current study first confirmed normative allometric scaling norms in HI using discovery and replication samples. Cross-sectional and longitudinal diagnostic differences in folding subcomponents were then assessed using an allometric analytic framework. Structural imaging from a longitudinal (sample 1: HI and SZ, n HI Baseline = 298, n SZ Baseline = 169, n HI Follow-up = 293, n SZ Follow-up = 168, a total of 1087 images, all individuals ≥ 2 images, age 16-69 years) and a cross-sectional sample (sample 2: n HI = 61 and n FEP = 89, age 10-30 years) is leveraged to calculate global folding and its nested subcomponents: sulcation index (SI, total sulcal/cortical hull area) and determinants of sulcal area; sulcal length and sulcal depth. Scaling of the SI, sulcal area, and sulcal length with TBV in SZ and FEP was allometric and did not differ from HI. Longitudinal age trajectories demonstrated steeper loss of SI and sulcal area through adulthood in SZ. Longitudinal allometric analysis revealed that both annual change in SI and sulcal area was significantly stronger related to change in TBV in SZ compared to HI. Our results detail the first evidence of the disproportionate contribution of changes in SI and sulcal area to TBV changes in SZ. Longitudinal allometric analysis of sulcal morphology provides deeper insight into lifespan trajectories of cortical folding in SZ.

Abstract Schizophrenia is a biologically complex disorder with multiple regional deficits in cortical brain morphology. In addition, interindividual heterogeneity of cortical morphological metrics is larger in patients with schizophrenia when compared to healthy controls. Exploiting interindividual differences in severity of cortical morphological deficits in patients instead of focusing on group averages may aid in detecting biologically informed homogeneous subgroups. The Person-Based Similarity Index (PBSI) of brain morphology indexes an individual’s morphometric similarity across numerous cortical regions amongst a sample of healthy subjects. We extended the PBSI such that it indexes morphometric similarity of an independent individual (e.g., a patient) with respect to healthy control subjects. By employing a normative modeling approach on longitudinal data, we determined an individual’s degree of morphometric dissimilarity to the norm. We calculated the PBSI for sulcal width (PBSI-SW) in patients with schizophrenia and healthy control subjects (164 patients, 164 healthy controls; 656 MRI scans) and associated it with cognitive performance and cortical sulcation index. A subgroup of patients with markedly deviant PBSI-SW showed extreme deficits in cognitive performance and cortical sulcation. Progressive reduction of PBSI-SW in the schizophrenia group relative to healthy controls was driven by these deviating individuals. By explicitly leveraging interindividual differences in severity of PBSI-SW deficits, neuroimaging-driven subgrouping of patients is feasible. As such, our results pave the way for future applications of morphometric similarity indices for subtyping of clinical populations.