ABSTRACT Drug addiction involves profound modifications of neuronal plasticity in the nucleus accumbens, which may engage various cell types. Here, we report prominent effects of cocaine on calcium signals in astrocytes characterized by in vivo fiber photometry. Astrocyte calcium signals in the nucleus accumbens are sufficient and necessary for the acquisition of cocaine seeking behavior. We identify the astrocyte-secreted matricellular protein hevin as an effector of the action of cocaine and calcium signals on reward and neuronal plasticity.

ABSTRACT Neurovascular coupling (NVC), linking neuronal activity to cerebral blood flow (CBF), is essential for brain function and underpins functional brain imaging. Whereas mechanisms involved in vasodilation are well-documented, those controlling vasoconstriction remain overlooked. This study unravels the mechanisms by which pyramidal cells elicit arteriole vasoconstriction. Using patch-clamp recording, vascular and Ca 2+ imaging in Emx1-Cre;Ai32 mouse cortical slices, we show that strong optogenetic activation of layer II/III pyramidal cells induces arteriole vasoconstriction, correlating with firing frequency and somatic Ca 2+ increase. Ex vivo and in vivo pharmacological investigations indicate that this neurogenic vasoconstriction extends beyond glutamatergic transmission and predominantly recruits prostaglandin E2 (PGE2) through the cyclooxygenase-2 (COX-2) pathway, and activation of EP1 and EP3 receptors. Single-cell RT-PCR further identifies layer II/III pyramidal cells as a key source of COX-2-derived PGE2. Additionally, we present evidence that specific neuropeptide Y (NPY) interneurons acting on Y1 receptor, and astrocytes, through 20-hydroxyeicosatetraenoic acid (20-HETE) and COX-1-derived PGE2, contribute to this process. By revealing the mechanisms by which the activity of pyramidal cells leads to vasoconstriction, our findings shed light on the complex regulation of CBF. Significance statement Cerebral blood flow is tightly controlled by neuronal activity, a process termed neurovascular coupling which serves as the physiological basis for functional brain imaging widely used to map neuronal activity in health and diseases. While the prevailing view links increased neuronal activity with enhanced blood perfusion, our data suggest that elevated neuronal activity can also reduce cerebral blood flow. By optically controlling the activity of pyramidal cells, we demonstrate that these excitatory neurons induce vasoconstriction when their action potential firing is increased by releasing glutamate and lipid messengers. These findings update the interpretation of functional brain imaging signals and help to better understand the etiopathogenesis of epilepsy and Alzheimer’s disease, in which hyperactivity, hypoperfusion and cognitive deficits overlap.

ABSTRACT Brain circuits involved in metabolic control and reward-associated behaviors are potent drivers of feeding behavior and are both dramatically altered in obesity, a multifactorial disease resulting from genetic and environmental factors. In both mice and human, exposure to calorie-dense food has been associated with increased astrocyte reactivity and pro-inflammatory response in the brain. Although our understanding of how astrocytes regulate brain circuits has recently flourish, whether and how striatal astrocytes contribute in regulating food-related behaviors and whole-body metabolism is still unknown. In this study, we show that exposure to enriched food leads to profound changes in neuronal activity and synchrony. Chemogenetic manipulation of astrocytes activity in the dorsal striatum was sufficient to restore the cognitive defect in flexible behaviors induced by obesity, while manipulation of astrocyte in the nucleus accumbens led to acute change in whole-body substrate utilization and energy expenditure. Altogether, this work reveals a yet unappreciated role for striatal astrocyte as a direct operator of reward-driven behavior and metabolic control.

ABSTRACT Brain water homeostasis provides not only physical protection, but also determines the diffusion of chemical molecules key for information processing and metabolic stability. As a major type of glial cell in the brain parenchyma, astrocytes are the dominant cell type expressing aquaporin water channels. However, how astrocyte aquaporin contributes to brain water homeostasis remains to be understood. We report here that astrocyte aquaporin 4 (AQP4) mediates a tonic water efflux in basal conditions. Acute inhibition of astrocyte AQP4 leads to intracellular water accumulation as optically resolved by fluorescence-translated imaging in acute brain slices, and in vivo by fiber photometry in moving mice. We then show that the tonic aquaporin water efflux maintains astrocyte volume equilibrium, astrocyte and neuron Ca 2+ signaling, and extracellular space remodeling during optogenetically induced cortical spreading depression. Using diffusion-weighted magnetic resonance imaging (DW-MRI), we observed that in vivo inhibition of AQP4 water efflux heterogeneously disturbs brain water homeostasis in a region-dependent manner. Our data suggest that astrocyte aquaporin, though bidirectional in nature, mediates a tonic water outflow to sustain cellular and environmental equilibrium in brain parenchyma. Significance statement Our brain is immersed, thus protected, in a water environment. It ensures intra– and extracellular molecular diffusion, which is vital for brain function and health. Brain water homeostasis is maintained by dynamic water transport between different cell types. Astrocytes are a main type of glial cell widely distributed in brain parenchyma, and are also the primary cell type expressing the bidirectional aquaporin water channel. Here we show that in basal conditions, aquaporin channel mediates a tonic water efflux from astrocytes. This mechanism maintains astrocyte volume stability, activity-gated brain parenchyma remodeling and brain water homeostasis. Our finding sheds light on how astrocytes regulate water states in the brain, and will help to understand brain homeostasis in specific life context.