TB
Tobias Bald
Author with expertise in Cancer Immunotherapy
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
13
(54% Open Access)
Cited by:
2,580
h-index:
31
/
i10-index:
46
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Immune Cell–Poor Melanomas Benefit from PD-1 Blockade after Targeted Type I IFN Activation

Tobias Bald et al.Mar 4, 2014
Abstract Infiltration of human melanomas with cytotoxic immune cells correlates with spontaneous type I IFN activation and a favorable prognosis. Therapeutic blockade of immune-inhibitory receptors in patients with preexisting lymphocytic infiltrates prolongs survival, but new complementary strategies are needed to activate cellular antitumor immunity in immune cell–poor melanomas. Here, we show that primary melanomas in Hgf-Cdk4R24C mice, which imitate human immune cell–poor melanomas with a poor outcome, escape IFN-induced immune surveillance and editing. Peritumoral injections of immunostimulatory RNA initiated a cytotoxic inflammatory response in the tumor microenvironment and significantly impaired tumor growth. This critically required the coordinated induction of type I IFN responses by dendritic, myeloid, natural killer, and T cells. Importantly, antibody-mediated blockade of the IFN-induced immune-inhibitory interaction between PD-L1 and PD-1 receptors further prolonged the survival. These results highlight important interconnections between type I IFNs and immune-inhibitory receptors in melanoma pathogenesis, which serve as targets for combination immunotherapies. Significance: Using a genetically engineered mouse melanoma model, we demonstrate that targeted activation of the type I IFN system with immunostimulatory RNA in combination with blockade of immune-inhibitory receptors is a rational strategy to expose immune cell–poor tumors to cellular immune surveillance. Cancer Discov; 4(6); 674–87. ©2014 AACR. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 621
60

Bromodomain and Extraterminal Inhibition Blocks Inflammation-Induced Cardiac Dysfunction and SARS-CoV-2 Infection (Pre-Clinical)

Richard Mills et al.Aug 24, 2020
SUMMARY Cardiac injury and dysfunction occur in COVID-19 patients and increase the risk of mortality. Causes are ill defined, but could be direct cardiac infection and/or inflammation-induced dysfunction. To identify mechanisms and cardio-protective drugs, we use a state-of-the-art pipeline combining human cardiac organoids with phosphoproteomics and single nuclei RNA sequencing. We identify an inflammatory ‘cytokine-storm’, a cocktail of interferon gamma, interleukin 1β and poly(I:C), induced diastolic dysfunction. Bromodomain-containing protein 4 is activated along with a viral response that is consistent in both human cardiac organoids and hearts of SARS-CoV-2 infected K18-hACE2 mice. Bromodomain and extraterminal family inhibitors (BETi) recover dysfunction in hCO and completely prevent cardiac dysfunction and death in a mouse cytokine-storm model. Additionally, BETi decreases transcription of genes in the viral response, decreases ACE2 expression and reduces SARS-CoV-2 infection of cardiomyocytes. Together, BETi, including the FDA breakthrough designated drug apabetalone, are promising candidates to prevent COVID-19 mediated cardiac damage.
60
Citation4
0
Save
1

Melanoma cells appropriate pericyte:endothelial cell crosstalk during perivascular invasion in the brain

Yu Zhang et al.Jul 15, 2022
Abstract Post brain colonization, cancer cells may adhere to and spread along the abluminal surface of the vasculature providing advantageous access to oxygen, nutrients, and vessel-derived paracrine factors. For example, brain-tropic melanoma cells are well-known to invade along or within blood vessels at the invasive front, but the molecular mechanisms that guide this process are not well-characterized. We have used melanoma cells of different phenotypic states (melanocytic versus mesenchymal) to characterize different modes of perivascular invasion in the brain. We find that Sox9 hi mesenchymal state melanoma cells undergo pericyte-like spreading along brain blood vessels via a Snail1-dependent process; in contrast, Sox10 hi melanocytic state melanoma form proliferative, perivascular clusters. Snai1 deletion in mesenchymal-state melanoma cells diminishes Tgfβ-induced expression of Pdgfrβ which impairs Tgfβ/Pdgf ligand-driven motility along the brain microvasculature and dramatically reduces perivascular dispersal of melanoma cells throughout the brain post-colonization. These data suggest that, depending on their transcriptional/phenotypic state, some melanoma cells may appropriate signals that typically mediate endothelial cell:pericyte cross talk as an adaptive mechanism for maintaining vessel proximity and motility within the brain microenvironment.
1
Citation2
0
Save
Load More