Sarcopenia burdens the elderly population through loss of muscle energy and mass, yet treatments to function-ally rescue both parameters are missing. The glucocorticoid prednisone remodels muscle metabolism based on frequency of intake, but its mechanisms in sarcopenia are unknown. We found that once-weekly intermittent prednisone rescued muscle quality in aged 24-month-old mice to levels comparable to young 4-month-old mice. We discovered an age- and sex-independent glucocorticoid receptor transactivation program in muscle en-compassing PGC1alpha and its co-factor Lipin1. Treatment coordinately improved mitochondrial abundance through isoform 1 and muscle mass through isoform 4 of the myocyte-specific PGC1alpha, which was required for the treatment-driven increase in carbon shuttling from glucose oxidation to amino acid biogenesis. We also probed the myocyte-specific Lipin1 as non-redundant factor coaxing PGC1alpha upregulation to the stimulation of both oxidative and anabolic capacities. Our study unveils an aging-resistant druggable program in myocytes to coordinately rescue energy and mass in sarcopenia.

Circadian time-of-intake gates the cardioprotective effects of glucocorticoid administration in both healthy and infarcted hearts. The cardiomyocyte-specific glucocorticoid receptor (GR) and its co-factor, Kruppel-like factor (Klf15), play critical roles in maintaining normal heart function in the long-term and serve as pleiotropic regulators of cardiac metabolism. Despite this understanding, the cardiomyocyte-autonomous metabolic targets influenced by the concerted epigenetic action of GR-Klf15 axis remain undefined. Here, we demonstrate the critical roles of the cardiomyocyte-specific GR and Klf15 in orchestrating a circadian-dependent glucose oxidation program within the heart. Combining integrated transcriptomics and epigenomics with cardiomyocyte-specific inducible ablation of GR or Klf15, we identified their synergistic role in the activation of adiponectin receptor expression (Adipor1) and the mitochondrial pyruvate complex (Mpc1/2), thereby enhancing insulin-stimulated glucose uptake and pyruvate oxidation. Furthermore, in obese diabetic (db/db) mice exhibiting insulin resistance and impaired glucose oxidation, light-phase prednisone administration, as opposed to dark-phase prednisone dosing, effectively restored cardiomyocyte glucose oxidation and improved diastolic function towards control-like levels in a sex-independent manner. Collectively, our findings uncover novel cardiomyocyte-autonomous metabolic targets of the GR-Klf15 axis. This study highlights the circadian-dependent cardioprotective effects of glucocorticoids on cardiomyocyte glucose metabolism, providing critical insights into chrono-pharmacological strategies for glucocorticoid therapy in cardiovascular disease.

Genetic variations in the glucocorticoid receptor (GR) gene NR3C1 can impact metabolism. The single nucleotide polymorphism (SNP) rs6190 (p.R23K) has been associated in humans with enhanced metabolic health, but the SNP mechanism of action remains completely unknown. We generated a transgenic knock-in mice genocopying this polymorphism to elucidate how the mutant GR impacts metabolism. Compared to non-mutant littermates, mutant mice showed increased muscle insulin sensitivity and strength on regular chow and high-fat diet, blunting the diet-induced adverse effects on weight gain and exercise intolerance. Overlay of RNA-seq and ChIP-seq profiling in skeletal muscle revealed increased transactivation of Foxc1 and Arid5A genes by the mutant GR. Using adeno-associated viruses for in vivo overexpression in muscle, we found that Foxc1 was sufficient to transcriptionally activate the insulin response pathway genes Insr and Irs1. In parallel, Arid5a was sufficient to transcriptionally repress the lipid uptake genes Cd36 and Fabp4, reducing muscle triacylglycerol accumulation. Collectively, our findings identify a muscle-autonomous epigenetic mechanism of action for the rs6190 SNP effect on metabolic homeostasis, while leveraging a human nuclear receptor coding variant to unveil Foxc1 and Arid5a as novel epigenetic regulators of muscle metabolism.