The microbiota-gut-brain axis has emerged as a novel target in depression, a disorder with low treatment efficacy. However, the field is dominated by underpowered studies focusing on major depression not addressing microbiome functionality, compositional nature, or confounding factors. We applied a multi-omics approach combining pre-clinical models with three human cohorts including patients with mild depression. Microbial functions and metabolites converging onto glutamate/GABA metabolism, particularly proline, were linked to depression. High proline consumption was the dietary factor with the strongest impact on depression. Whole-brain dynamics revealed rich club network disruptions associated with depression and circulating proline. Proline supplementation in mice exacerbated depression along with microbial translocation. Human microbiota transplantation induced an emotionally impaired phenotype in mice and alterations in GABA-, proline-, and extracellular matrix-related prefrontal cortex genes. RNAi-mediated knockdown of proline and GABA transporters in Drosophila and mono-association with L. plantarum, a high GABA producer, conferred protection against depression-like states. Targeting the microbiome and dietary proline may open new windows for efficient depression treatment.

Abstract Low-level states of consciousness are characterised by disruptions of brain dynamics that sustain arousal and awareness. Yet, how structural, dynamical, local and network brain properties interplay in the different levels of consciousness is unknown. Here, we studied the fMRI brain dynamics from patients that suffered brain injuries leading to a disorder of consciousness and from subjects undergoing propofol-induced anaesthesia. We showed that pathological and pharmacological low-level states of consciousness displayed less recurrent, less diverse, less connected, and more segregated synchronization patterns than conscious states. We interpreted these effects using whole-brain models built on healthy and injured connectomes. We showed that altered dynamics arise from a global reduction of network interactions, together with more homogeneous and more structurally constrained local dynamics. These effects were accentuated using injured connectomes. Notably, these changes lead the hub regions to lose their stability during low-level states of consciousness, thus attenuating the core-periphery structure of brain dynamics.

Abstract Recently, significant advances have been made by identifying the levels of synchronicity of the underlying dynamics of a given brain state. This research has demonstrated that unconscious dynamics tend to be more synchronous than those found in conscious states, which are more asynchronous. Here we go beyond this dichotomy to demonstrate that the different brain states are always underpinned by spatiotemporal chaos but with dissociable turbulent dynamics. We investigated human neuroimaging data from different brain states (resting state, meditation, deep sleep, and disorders of consciousness after coma) and were able to distinguish between them using complementary model-free and model-based measures of turbulent information transmission. Our model-free approach used recent advances describing a measure of information cascade across spatial scales using tools from turbulence theory. Complementarily, our model-based approach used exhaustive in silico perturbations of whole-brain models fitted to the empirical neuroimaging data, which allowed us to study the information encoding capabilities of the brain states. Overall, the current framework demonstrates that different levels of turbulent dynamics are fundamental for describing and differentiating between brain states.

Summary Despite decades of research, there is still a lack of understanding of the role and generating mechanisms of the ubiquitous fluctuations and oscillations found in recordings of brain dynamics. Here, we used a strength-dependent perturbative framework to provide a causal mechanistic description of how human brain function is perched at the delicate balance between fluctuation and oscillation. Applying local strength-dependent perturbations and subsequently measuring the perturbative complexity index clearly demonstrates that the overall balance of brain dynamics is shifted towards fluctuations for providing much needed flexibility. Importantly, stimulation in the fluctuation regime modulates specific resting state network, thus providing a mechanistic explanation of experimentally reported brain dynamics. Furthermore, this framework generates specific, testable empirical predictions for human stimulation studies using strength-dependent rather than constant perturbation. Overall, the strength-dependent perturbative framework demonstrates how the human brain is poised on the edge of criticality, between fluctuations to oscillations, allowing for maximal flexibility.

Abstract The study of the brain’s static and dynamical activity is opening a valuable source of assistance for the clinical assessment of patients with disorders of consciousness. For example, glucose uptake and dysfunctional spread of naturalistic and synthetic stimuli has proven useful to characterize hampered consciousness. However, understanding of the mechanisms behind loss of consciousness following brain injury is still missing. Here, we study the propagation of endogenous and in-silico exogenous perturbations in patients with disorders of consciousness, based upon directed and causal interactions estimated from resting-state fMRI. We found that patients with disorders of consciousness suffer decreased capacity for neural propagation and responsiveness to events, and that this can be related to glucose metabolism as measured with [ 18 F]FDG-PET. In particular, we show that loss of consciousness is related to the malfunctioning of two neural circuits: the posterior cortical regions failing to convey information, in conjunction with reduced broadcasting of information from subcortical, temporal, parietal and frontal regions. These results seed light on the mechanisms behind disorders of consciousness, triangulating network function with basic measures of brain integrity and behavior. Highlights Propagation of neural events and network responses are disrupted in patients with DoC. Loss of consciousness is related to the malfunctioning of two neural circuits. Posterior cortical regions lack to integrate information in altered consciousness. Breakdown of information broadcasting of subcortical cortical areas in DoC. Loss of network responses in DoC patients is related to glucose metabolism.

Abstract In the past decades, there has been a growing scientific interest in characterizing neural correlates of meditation training. Nonetheless, the mechanisms underlying meditation remain elusive. In the present work, we investigated meditation-related changes in structural and functional connectivities (SC and FC, respectively). For this purpose, we scanned experienced meditators and control (naive) subjects using magnetic resonance imaging (MRI) to acquire structural and functional data during two conditions, resting-state and meditation (focused attention on breathing). In this way, we aimed to characterize and distinguish both short-term and long-term modifications in the brain’s structure and function. First, we performed a network-based analysis of anatomical connectivity. Then, to analyze the fMRI data, we calculated whole-brain effective connectivity (EC) estimates, relying on a dynamical network model to replicate BOLD signals’ spatio-temporal structure, akin to FC with lagged correlations. We compared the estimated EC, FC, and SC links as features to train classifiers to predict behavioral conditions and group identity. The whole-brain SC analysis revealed strengthened anatomical connectivity across large-scale networks for meditators compared to controls. We found that differences in SC were reflected in the functional domain as well. We demonstrated through a machine-learning approach that EC features were more informative than FC and SC solely. Using EC features we reached high performance for the condition-based classification within each group and moderately high accuracies when comparing the two groups in each condition. Moreover, we showed that the most informative EC links that discriminated between meditators and controls involved the same large-scale networks previously found to have increased anatomical connectivity. Overall, the results of our whole-brain model-based approach revealed a mechanism underlying meditation by providing causal relationships at the structure-function level.

Abstract Normal aging causes disruptions in the brain that can lead to cognitive decline. Resting-state fMRI studies have found significant age-related alterations in functional connectivity across various networks. Nevertheless, most of the studies have focused mainly on static functional connectivity. Studying the dynamics of resting-state brain activity across the whole-brain functional network can provide a better characterization of age-related changes. Here we employed two data-driven whole-brain approaches based on the phase synchronization of blood-oxygen-level-dependent (BOLD) signals to analyze resting-state fMRI data from 620 subjects divided into two groups (‘middle-age group’ (n=310); age range, 50-65 years vs. ‘older group’ (n=310); age range, 66-91 years). Applying the Intrinsic-Ignition Framework to assess the effect of spontaneous local activation events on local-global integration, we found that the older group showed higher intrinsic ignition across the whole-brain functional network, but lower metastability. Using Leading Eigenvector Dynamics Analysis, we found that the older group showed reduced ability to access a metastable substate that closely overlaps with the so-called rich club. These findings suggest that functional whole-brain dynamics are altered in aging, probably due to a deficiency in a metastable substate that is key for efficient global communication in the brain.

Abstract Understanding recovery of consciousness and elucidating its underlying mechanism is believed to be crucial in the field of basic neuroscience and medicine. Ideas such as the global neuronal workspace and the mesocircuit theory hypothesize that failure of recovery in conscious states coincide with loss of connectivity between subcortical and frontoparietal areas, a loss of the repertoire of functional networks states and metastable brain activation. We adopted a time-resolved functional connectivity framework to explore these ideas and assessed the repertoire of functional network states as a potential marker of consciousness and its potential ability to tell apart patients in the unresponsive wakefulness syndrome (UWS) and minimally conscious state (MCS). In addition, prediction of these functional network states by underlying hidden spatial patterns in the anatomical network, i.e. so-called eigenmodes, were supplemented as potential markers. By analysing time-resolved functional connectivity from fMRI data, we demonstrated a reduction of metastability and functional network repertoire in UWS compared to MCS patients. This was expressed in terms of diminished dwell times and loss of nonstationarity in the default mode network and fronto-parietal subcortical network in UWS compared to MCS patients. We further demonstrated that these findings co-occurred with a loss of dynamic interplay between structural eigenmodes and emerging time-resolved functional connectivity in UWS. These results are, amongst others, in support of the global neuronal workspace theory and the mesocircuit hypothesis, underpinning the role of time-resolved thalamo-cortical connections and metastability in the recovery of consciousness.

Abstract Understanding the brain changes occurring during aging can provide new insights for developing treatments that alleviate or reverse cognitive decline. Neurostimulation techniques have emerged as potential treatments for brain disorders and to improve cognitive functions. Nevertheless, given the ethical restrictions of neurostimulation approaches, in silico perturbation protocols based on causal whole-brain models are fundamental to gaining a mechanistic understanding of brain dynamics. Furthermore, this strategy could serve as a more specific biomarker relating local activity with global brain dynamics. Here, we used a large resting-state fMRI dataset divided into middle-aged (N=310, aged < 65 years) and older adults (N=310, aged ≥ 65) to characterize brain states in each group as a probabilistic metastable substate (PMS) space, each with a probabilistic occurrence and frequency. Then, we fitted the PMS to a whole-brain model and applied in silico stimulations with different intensities in each node to force transitions from the brain states of the older group to the middle-age group. We found that the precuneus, a brain area belonging to the default mode network and the rich club, was the best stimulation target. These findings might have important implications for designing neurostimulation interventions to revert the effects of aging on whole-brain dynamics.