Abstract Preoperative prediction of disease-free survival of gastric cancer is significantly important in clinical practice. Existing studies showed the potentials of CT images in identifying predicting the disease-free survival of gastric cancer. However, no studies to date have combined deep features with radiomics features and clinical features. In this study, we proposed a model which embedded radiomics features and clinical features into deep learning model for improving the prediction performance. Our models showed a 3%-5% C-index improvement and 10% AUC improvement in predicting DFS and disease event. Interpretation analysis including T-SNE visualization and Grad-CAM visualization revealed that the model extract biologically meaning features, which are potentially useful in predicting disease trajectory and reveal tumor heterogeneity. The embedding of radiomics features and clinical features into deep learning model could guide the deep learning to learn biologically meaningful information and further improve the performance on the DFS prediction of gastric cancer. The proposed model would be extendable to related problems, at least in few-shot medical image learning. Key Points An integration model combining deep features, radiomics features and clinical parameters improved disease-free-survival prediction of gastric cancer by 3%-5% C-index. Embedding radiomics and clinical features into deep learning model through concatenation and loss design improved feature extraction ability of deep network. The model revealed disease progression trajectory and tumor heterogeneity.

ABSTRACT Telomeres, which are chromosomal end structures, play a crucial role in maintaining genome stability and integrity in eukaryotes. In the baker’s yeast Saccharomyces cerevisiae , the X- and Y’-elements are subtelomeric repetitive sequences found in all thirty-two and seventeen telomeres, respectively. While the Y’-elements serve as a backup for telomere functions in cells lacking telomerase, the function of the X-elements remains unclear. This study utilized the S. cerevisiae strain SY12, which has three chromosomes and six telomeres, to investigate the role of X-elements (as well as Y’-elements) in telomere maintenance. Deletion of Y’-elements (SY12 YΔ ), X-elements (SY12 XYΔ+Y ), or both X- and Y’-elements (SY12 XYΔ ) did not impact the length of the terminal TG 1-3 tracks or telomere silencing. However, inactivation of telomerase in SY12 YΔ , SY12 XYΔ+Y , and SY12 XYΔ cells resulted in cellular senescence and the generation of survivors. These survivors either maintained their telomeres through homologous recombination-dependent TG 1-3 track elongation or underwent microhomology-mediated intra-chromosomal end-to-end joining. Our findings indicate the non-essential role of subtelomeric X- and Y’-elements in telomere regulation in both telomerase-proficient and telomerase-null cells and suggest that these elements may represent remnants of S. cerevisiae genome evolution. Furthermore, strains with fewer or no subtelomeric elements exhibit more concise telomere structures and offer potential models for future studies in telomere biology.

The recent advance of spatial transcriptomics (ST) technique provides valuable insights into the organization and interactions of cells within the tumor microenvironment (TME). While various analytical tools have been developed for tasks such as spatial clustering, spatially variable gene identification, and cell type deconvolution, most of them are general methods lacking consideration of histological features in spatial data analysis. This limitation results in reduced performance and interpretability of their results when studying the TME. Here, we present a computational framework named, Morphology-Enhanced Spatial Transcriptome Analysis Integrator (METI) to address this gap. METI is an end-to-end framework capable of spatial mapping of both cancer cells and various TME cell components, robust stratification of cell type and transcriptional states, and cell co-localization analysis. By integrating both spatial transcriptomics, cell morphology and curated gene signatures, METI enhances our understanding of the molecular landscape and cellular interactions within the tissue, facilitating detailed investigations of the TME and its functional implications. The performance of METI has been evaluated on ST data generated from various tumor tissues, including gastric, lung, and bladder cancers, as well as premalignant tissues. Across all these tissues and conditions, METI has demonstrated robust performance with consistency.

e15077 Background: Clinical outcomes for advanced biliary tract cancer (BTC) patients (pt) progressed on first-line therapy remain dismal. Liposomal irinotecan (LI) (HE072) is a formulation encapsulating I in a lipid bilayer vesicle and was approved in China in September 2022. It was used with 5-fluorouracil (5-FU) and leucovorin (LV) for patients with metastatic pancreatic cancer progressing on gemcitabine treatment. We conducted an phase II study to investigate HE072 in combination with 5-FU and LV with or without a novel PD-1 inhibitor SG001 in patients with advanced BTC progressed on prior gemcitabine-based chemotherapy. Methods: This is a multi-center, non-randomized, open label phase II study in pts with unresectable locally advanced or metastatic BTC. Key inclusion factors were ECOG PS 0-1, prior gemcitabine-based chemotherapy, evidence of disease progression with at least one measurable lesion and adequate haematological/organ function. Key exclusion factor was brain metastases. Pts were treated with liposomal irinotecan (70 mg/m 2 ) plus LV (400 mg/m 2 f) and 5-FU (2400 mg/m 2 ) with or without SG001 (240mg) IV every 2 weeks for up to 2 years in absence of disease progression or unacceptable toxicity. Tumor assessments based on RECIST 1.1 were performed every 6 weeks by investigators. Primary endpoint was objective response rate (ORR). Secondary endpoints include progression free survival (PFS), overall survival (OS), disease control rate (DCR) and safety. Results: As of April 25, 2023, 17 BTC pts were enrolled into liposomal irinotecan-based chemotherapy arm (n = 7) and liposomal irinotecan-based chemotherapy plus SG001 arm (n = 10). ORR and DCR were 14.3% and 71.4% for chemotherapy arm, 20% and 40% for chemotherapy+ SG001 arm. Median OS and PFS for chemotherapy arm was 11.5(95% CI, 3.9-NE) and 4.2(95% CI, 1.4-NE) months, and for chemotherapy+PD-1 arm was 15.3 (95% CI, 3.6-17.0) and 3.8(95% CI, 1.4-6.9) months. All pts experienced treatment-related adverse events (TRAEs). The incidence of grade≥3 TRAEs was 58.8%(10/17), which occurred in 57% (4/7) of pts treated in chemotherapy arm vs 60% (6/10) in chemotherapy+SG001 arm. Among all patients, the most frequent grade ≥3 TRAEs were fatigue (29.4%), neutropenia (23.5%) and leukopenia (23.5%). One grade 4 TRAE leading to dose reduction in liposomal irinotecan was febrile neutropenia in chemotherapy arm. There were no treatment-related deaths. Conclusions: These preliminary results suggested that liposomal irinotecan plus 5-FU and LV was well-tolerated and showed promising and durable clinical activity in advanced BTC pts progressed on first-line treatment. Combined use of SG001 further improved clinical outcome in these pts without increased toxicity. Combination of liposomal irinotecan, 5-FU, LV and PD-1 inhibitor is a treatment strategy which is worthy of further exploration.

Gastric cancer (GC) ranks fifth in cancer incidence and fourth in cancer-related mortality worldwide. Reactive oxygen species (ROS) are highly oxidative oxygen-derived products that have crucial roles in cell signaling regulation and maintaining internal balance. ROS are closely associated with the occurrence, development, and treatment of GC. This review summarizes recent findings on the sources of ROS and the bidirectional regulatory effects on GC and discusses various treatment modalities for GC that are related to ROS induction. In addition, the regulation of ROS by natural small molecule compounds with the highest potential for development and applications in anti-GC research is summarized. The aim of the review is to accelerate the clinical application of modulating ROS levels as a therapeutic strategy for GC.

BACKGROUND Lymph node metastasis (LNM) significantly impacts the treatment and prognosis of early gastric cancer (EGC). Consequently, the precise prediction of LNM risk in EGC patients is essential to guide the selection of appropriate surgical approaches in clinical settings. AIM To develop a novel nomogram risk model for predicting LNM in EGC patients, utilizing preoperative clinicopathological data. METHODS Univariate and multivariate logistic regression analyses were performed to examine the correlation between clinicopathological factors and LNM in EGC patients. Additionally, univariate Kaplan-Meier and multivariate Cox regression analyses were used to assess the influence of clinical factors on EGC prognosis. A predictive model in the form of a nomogram was developed, and its discrimination ability and calibration were also assessed. RESULTS The incidence of LNM in the study cohort was 19.6%. Multivariate logistic regression identified tumor size, location, degree of differentiation, and pathological type as independent risk factors for LNM in EGC patients. Both tumor pathological type and LNM independently affected the prognosis of EGC. The model’s performance was reflected by an area under the curve of 0.750 [95% confidence interval (CI): 0.701-0.789] for the training group and 0.763 (95%CI: 0.687-0.838) for the validation group. CONCLUSION A clinical prediction model was constructed (using tumor size, low differentiation, location in the middle-lower region, and signet ring cell carcinoma), with its score being a significant prognosis indicator.

Targeted protein degradation (TPD) is an emerging therapeutic paradigm aimed at eliminating the disease-causing protein with aberrant expression. Herein, we report a new approach to inducing intracellular glutathione peroxidase 4 (GPX4) protein degradation to trigger ferroptosis by bridging the target protein to heat shock protein 90 (HSP90), termed HSP90 interactome-mediated proteolysis targeting chimera (HIM-PROTAC). Different series of HIM-PROTACs were synthesized and evaluated, and two of them, GDCNF-2/GDCNF-11 potently induced ferroptosis via HSP90-mediated ubiquitin-proteasomal degradation of GPX4 in HT-1080 cells with DC

4074 Background: Preoperative chemotherapy has been widely recommended in patients with locally advanced gastric or gastro-esophageal junction cancer (GC/GEJC), and the addition of programmed cell death 1 (PD-1) inhibitor is under investigation. We conducted a single-arm phase II trial (Stimulate-01) to evaluate the efficacy and safe of the anti-PD-1 antibody nivolumab plus SOX regimen in patients with locally advanced GC/GEJC and to explore the biomarker associated with therapy response. Methods: Patients with locally advanced GC/GEJC (cT3-4N+M0) were enrolled and received either 3 preoperative and 3 postoperative cycles of nivolumab (360 mg, IV, d1, Q21d) plus SOX regimen (oxaliplatin 130 mg/m 2 , IV, d1 with oral S-1 40-60mg, bid, d1-d14, Q21d) therapy, followed by 11 cycles of nivolumab monotherapy. The primary endpoint was the pathological complete response (pCR) rate, while the major pathological response rate (mPR), 3-year-DFS and 3-year-OS as the second endpoint. This clinical trial was registered at Clinicaltrial.gov (NCT05739045). In addition, tissue sample before and after treatment from patients were performed scRNA-seq. Results: Forty-six patients were enrolled from November 2022 to March 2023, with a median age of 66 years (range, 34-74), and 38 were male. The pCR rate was 28.26% [95% confidence interval (CI), 15.2%-41.3%], and the major pathologic response (mPR) [tumor regression grade (TRG)0/1] rate was 41.3% (95% CI, 27.1%-55.5%). All the patients underwent R0 resection. The mPR rate in patients with PD-L1 CPS ≥5 and patients with PD-L1 CPS<5 was 42.86% vs 38.89% ( P= 0.790). In addition, This clinical study period spans from epidemic control to full liberalization in China. The mPR rate in patients infected with COVID-19 was 44.44% (12/27), while the mPR rate in patients who have not been infected with COVID-19 was 36.84% (7/19) ( P=0.146). There were no severe complications or death related to the surgery. The scRNA-seq data revealed that the composition of MHC-II (HLA-DRA, HLA-DPA1, HLA-DRB1, HLA-DPB1 and HLA-DQB1) were significantly over-expressed in cancer cell of treatment-sensitive patients (TRG0/1) compared to that of treatment-insensitive patients (TRG2/3). Then the MHC-II expression in pre-treatment biopsy samples from 240 GC patients who received preoperative immunotherapy plus chemotherapy were performed by immunohistochemistry. The results showed that the mPR rate in patients with MHC-II IHC ≥2 and patients with MHC-II IHC<2 was 58.87% (83/141) vs 21.21% (21/99) ( P<0.001). Conclusions: Nivolumab plus SOX as neoadjuvant therapy showed an encouraging pCR rate, mPR rate, and manageable safety. The long-term efficacy of this combination of regimens will be continued to follow up. In addition, the MHC-II expression may be a potential biomarker for predicting the effectiveness of immunotherapy combined with chemotherapy for GC/GEJC. Clinical trial information: NCT05739045 .