Background

 Abnormalities in prefrontal and anterior cingulate cortices are implicated in disturbances of attention, cognition, and impulse regulation in bipolar disorder. Acute episodes have been associated with dysfunction in these brain regions, and more enduring trait-related dysfunction has been implicated by volumetric and cellular abnormalities in these regions. The relative contributions of prefrontal regions to state and trait disturbances in bipolar disorder, however, have not been defined. We sought to characterize state- and trait-related functional impairment in frontal systems in bipolar disorder. 

Methods

 Thirty-six individuals with bipolar disorder I (11 with elevated, 10 with depressed, and 15 with euthymic mood states) and 20 healthy control subjects matched for handedness and sex participated in an event-related functional magnetic resonance imaging study of the color-word Stroop to determine mean percentage of regional task-related signal change. 

Results

 Signal increased during the Stroop task similarly across diagnostic groups in a distribution that included dorsal anterior cingulate and prefrontal cortices, consistent with previously reported activations in this task. Signal changes associated with specific mood states in bipolar disorder were detected in ventral prefrontal cortex, with a blunted increase in signal on the right side in the elevated mood group (P= .005) and an exaggerated increase in signal on the left side in the depressed group (P= .02) compared with the euthymic group. Patients (vs healthy controls) demonstrated blunted activation in a spatially distinct, rostral region of left ventral prefrontal cortex that was independent of mood state (P<.005). 

Conclusions

 Bipolar disorder is associated with a trait abnormality in left ventral prefrontal cortex. Additional ventral prefrontal abnormalities may be associated with specific acute mood states. The hemispheric laterality of the abnormality and the directions of signal change may relate to the valence of the mood episode.

Age-related episodic memory decline is characterized by striking heterogeneity across individuals. Hippocampal pattern completion is a fundamental process supporting episodic memory. Yet, the degree to which this mechanism is impaired with age, and contributes to variability in episodic memory, remains unclear. We combine univariate and multivariate analyses of fMRI data from a large cohort of cognitively normal older adults (N=100; 60-82 yrs) to measure hippocampal activity and cortical reinstatement during retrieval of trial-unique associations. Trial-wise analyses revealed that hippocampal activity predicted cortical reinstatement strength, and these two metrics of pattern completion independently predicted retrieval success. However, increased age weakened cortical reinstatement and its relationship to memory behaviour. Critically, individual differences in the strength of hippocampal activity and cortical reinstatement explained unique variance in performance across multiple assays of episodic memory. These results indicate that fMRI indices of hippocampal pattern completion explain within- and across-individual memory variability in older adults.

ABSTRACT BACKGROUND While the amygdala receives early tau deposition in Alzheimer’s disease (AD) and is involved in social and emotional processing, the relationship between amygdalar tau and early neuropsychiatric symptoms in AD is unknown. We sought to determine whether focal tau binding in the amygdala and abnormal amygdalar connectivity were detectable in a preclinical AD cohort and identify relationships between these and self-reported mood symptoms. METHODS We examined n=598 individuals (n=347 amyloid-positive (58% female), n=251 amyloid-negative (62% female); subset into tau PET and fMRI cohorts) from the A4 Study. In our tau PET cohort, we used amygdalar segmentations to examine representative nuclei from three functional divisions of the amygdala. We analyzed between-group differences in division-specific tau binding in the amygdala in preclinical AD. We conducted seed-based functional connectivity analyses from each division in the fMRI cohort. Finally, we conducted exploratory post-hoc correlation analyses between neuroimaging biomarkers of interest and anxiety and depression scores. RESULTS Amyloid-positive individuals demonstrated increased tau binding in medial and lateral amygdala ( F (4, 442)=14.61, p =0.00045; F (4, 442)=5.83, p =0.024, respectively). Across amygdalar divisions, amyloid-positive individuals had relatively increased regional connectivity from amygdala to other temporal regions, insula, and orbitofrontal cortex. There was an interaction by amyloid group between tau binding in the medial and lateral amygdala and anxiety. Medial amygdala to retrosplenial connectivity negatively correlated with anxiety symptoms (r s =-0.103, p =0.015). CONCLUSIONS Our findings suggest that preclinical tau deposition in the amygdala may result in meaningful changes in functional connectivity which may predispose patients to mood symptoms.

Abstract Preclinical Alzheimer’s disease, characterized by the initial accumulation of amyloid and tau pathologies without symptoms, presents a critical opportunity for early intervention. Yet, the interplay between these pathological markers and the functional connectome during this window remains understudied. We therefore set out to elucidate the relationship between the functional connectome and amyloid and tau, as assessed by PET imaging, in individuals with preclinical AD using connectome-based predictive modeling (CPM). We found that functional connectivity predicts tau PET, outperforming amyloid PET models. These models were predominantly governed by linear relationships between functional connectivity and tau. Tau models demonstrated a stronger correlation to global connectivity than underlying tau PET. Furthermore, we identify sex-based differences in the ability to predict regional tau, without any underlying differences in tau PET or global connectivity. Taken together, these results suggest tau is more closely coupled to functional connectivity than amyloid in preclinical disease, and that multimodal predictive modeling approaches stand to identify unique relationships that any one modality may be insufficient to discern.

Abstract Alzheimer’s disease (AD) takes a more aggressive course in women than men, with higher prevalence and faster progression. Amnestic AD specifically targets the default mode network (DMN), which subserves short-term memory; past research shows relative hyperconnectivity in the posterior DMN in aging women. Higher reliance on this network during memory tasks may contribute to women’s elevated AD risk. Here, we applied connectome-based predictive modeling (CPM), a robust linear machine-learning approach, to the Lifespan Human Connectome Project-Aging (HCP-A) dataset (n=579). We sought to characterize sex-based predictors of memory performance in aging, with particular attention to the DMN. Models were evaluated using cross-validation both across the whole group and for each sex separately. Whole-group models predicted short-term memory performance with accuracies ranging from ρ=0.21-0.45. The best-performing models were derived from an associative memory task-based scan. Sex-specific models revealed significant differences in connectome-based predictors for men and women. DMN activity contributed more to predicted memory scores in women, while within- and between-visual network activity contributed more to predicted memory scores in men. While men showed more segregation of visual networks, women showed more segregation of the DMN. We demonstrate that women and men recruit different circuitry when performing memory tasks, with women relying more on intra-DMN activity and men relying more on visual circuitry. These findings are consistent with the hypothesis that women draw more heavily upon the DMN for recollective memory, potentially contributing to women’s elevated risk of AD.

Abstract INTRODUCTION We investigate sex‐specific topological structures associated with typical Alzheimer's disease (AD) dementia using a novel state‐of‐the‐art latent space estimation technique. METHODS This study applies a probabilistic approach for latent space estimation that extends current multiplex network modeling approaches and captures the higher‐order dependence in functional connectomes by preserving transitivity and modularity structures. RESULTS We find sex differences in network topology with females showing more default mode network (DMN)‐centered hyperactivity and males showing more limbic system (LS)‐centered hyperactivity, while both show DMN‐centered hypoactivity. We find that centrality plays an important role in dementia‐related dysfunction with stronger association between connectivity changes and regional centrality in females than in males. DISCUSSION The study contributes to the current literature by providing a more comprehensive picture of dementia‐related neurodegeneration linking centrality, network segregation, and DMN‐centered changes in functional connectomes, and how these components of neurodegeneration differ between the sexes. Highlights We find evidence supporting the active role network topology plays in neurodegeneration with an imbalance between the excitatory and inhibitory mechanisms that can lead to whole‐brain destabilization in dementia patients. We find sex‐based differences in network topology with females showing more default mode network (DMN)‐centered hyperactivity, males showing more limbic system (LS)‐centered hyperactivity, while both show DMN‐centered hypoactivity. We find that brain region centrality plays an important role in dementia‐related dysfunction with a stronger association between connectivity changes and regional centrality in females than in males. Females, compared to males, tend to exhibit stronger dementia‐related changes in regions that are the central actors of the brain networks. Taken together, this research uniquely contributes to the current literature by providing a more comprehensive picture of dementia‐related neurodegeneration linking centrality, network segregation, and DMN‐centered changes in functional connectomes, and how these components of neurodegeneration differ between the sexes.