Abstract Each neurodegenerative syndrome reflects a stereotyped pattern of cellular, regional, and large-scale brain network degeneration. In behavioral variant frontotemporal dementia (bvFTD), a disorder of social-emotional function, von Economo neurons (VENs) and fork cells are among the initial neuronal targets. These large layer 5 projection neurons are concentrated in the anterior cingulate and frontoinsular (FI) cortices, regions that anchor the salience network, a large-scale system linked to social-emotional function. Here, we studied patients with bvFTD, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), or both, given that these syndromes share common pathobiological and genetic factors. Our goal was to determine how neuron type-specific TAR DNA-binding protein of 43 kDa (TDP-43) pathobiology relates to atrophy in specific brain structures and to loss of emotional empathy, a cardinal feature of bvFTD. We combined questionnaire-based empathy assessments, in vivo structural MR imaging, and quantitative histopathological data from 16 patients across the bvFTD/ALS spectrum. We show that TDP-43 pathobiology within right FI VENs and fork cells is associated with salience network atrophy spanning insular, medial frontal, and thalamic regions. Gray matter degeneration within these structures mediated loss of emotional empathy, suggesting a chain of influence linking the cellular, regional/network, and behavioral levels in producing signature bvFTD clinical features.

Abstract Parts of East Asia have a very high upper tract urothelial carcinoma (UTUC) prevalence, and an etiological link between the medicinal use of herbs containing aristolochic acid (AA) and UTUC has been established. The mutational signature of AA, which is characterized by a particular pattern of A:T to T:A transversions, can be detected by genome sequencing. Thus, integrating mutational signatures analysis with clinicopathological data may be a crucial step toward personalized treatment strategies for the disease. Therefore, we performed whole-genome sequencing (WGS) of 90 UTUC patients from China. Mutational signature analysis via nonnegative matrix factorization method defined three etiologically distinct subtypes with prognostic relevance: (i) AA, the typical AA mutational signature characterized by signature 22, had the highest tumor mutation burden, the best clinical outcomes; (ii) Age, an age-related group featured by signatures 1 and 5, had the lowest weighted genome instability index score, the worst clinical outcomes; and (iii) DSB, signature with deficiencies in DNA double strand break-repair featured by signatures 3, the intermediate clinical outcomes. Additionally, the distinct AA subtype was associated with AA exposure, the highest number of predicted neoantigens and heavier lymphocytes infiltrating. Thus, it may be good candidate for immune checkpoint blockade therapy. Notably, we showed AA-mutational signature was also identified in histologically “normal” urothelial cells. Thus, non-invasive urine test based on the AA-mutational signature could take advantage of this “field effect” to screen individuals at increased risk of recurrence due to exposure to herbal remedies containing the carcinogen AA. Collectively, the findings here may accelerate the development of novel prognostic markers and personalized therapeutic approaches for UTUC patients in China.

Abstract Mitotic anaphase onset is a key cellular process tightly regulated by multiple kinases. The involvement of mitogen-activated protein kinases (MAPKs) in this process has been established in Xenopus egg extracts. However, the detailed regulatory cascade remains elusive, and also it is unknown whether the MAPKs-dependent mitotic regulation is evolutionarily conserved in the single cell eukaryotic organism such as fission yeast ( Schizosaccharomyces pombe ). Here we show that two MAPKs in S. pombe indeed act in concert to restrain anaphase-promoting complex/cyclosome (APC/C) activity upon activation of the spindle assembly checkpoint (SAC). One MAPK, Pmk1, binds and phosphorylates Slp1 Cdc20 , the co-activator of APC/C. Phosphorylation of Slp1 Cdc20 by Pmk1, but not by Cdk1, promotes its subsequent ubiquitylation and degradation. Intriguingly, Pmk1-mediated phosphorylation event is also required to sustain SAC under environmental stress. Thus, our study establishes a new underlying molecular mechanism of negative regulation of APC/C by MAPK upon stress stimuli, and provides an unappreciated framework for regulation of anaphase entry in eukaryotic cells. One-sentence summary Inhibitory effect on the activation of anaphase promoting complex/cyclosome (APC/C) by MAPK Pmk1

It is well established that the Hedgehog (HH) pathway regulates embryonic development of anterior tongue taste fungiform papilla (FP) and the posterior circumvallate (CVP) and foliate (FOP) taste papillae, and taste organ maintenance and regeneration in adults. However, there are knowledge gaps in determining HH signaling regulation in postnatal taste organ differentiation and maturation. Importantly, the HH transcription factors GLI1, GLI2 and GLI3 have not been investigated in early postnatal stages; and, the receptors PTCH1, GAS1, CDON and HHIP, required to either drive HH pathway activation or antagonism, remain unexplored. Using lacZ reporter mouse models, we mapped expression of the HH ligand SHH, receptors, and transcription factors in FP, CVP and FOP in early and late postnatal and adult stages. In adults we also studied the soft palate, and the geniculate and trigeminal ganglia which extend afferent fibers to the anterior tongue. SHH and Gas1 are the only components that were consistently expressed within taste buds of all three papillae and the soft palate. In the first postnatal week, we observed a broad expression of HH signaling components in FP and adjacent, non-taste filiform (FILIF) papillae in epithelium or stroma and tongue muscles. Remarkably, we observed elimination of Gli1 in FILIF and Gas1 in muscles, and downregulation of Ptch1 in lingual epithelium and of Cdon, Gas1 and Hhip in stroma from late postnatal stage. Further, HH receptor expression patterns in CVP and FOP epithelium differed from anterior FP. Among all the components, only known positive regulators of HH signaling, SHH, Ptch1, Gli1 and Gli2, were expressed in the ganglia. Our studies emphasize differential regulation of HH signaling in distinct postnatal developmental periods and in anterior versus posterior taste organs, and lay the foundation for functional studies to understand the roles of numerous HH signaling components in postnatal tongue development.