Context

 Early detection and prospective evaluation of individuals who will develop schizophrenia or other psychotic disorders are critical to efforts to isolate mechanisms underlying psychosis onset and to the testing of preventive interventions, but existing risk prediction approaches have achieved only modest predictive accuracy. 

Objectives

 To determine the risk of conversion to psychosis and to evaluate a set of prediction algorithms maximizing positive predictive power in a clinical high-risk sample. 

Design, Setting, and Participants

 Longitudinal study with a 2½-year follow-up of 291 prospectively identified treatment-seeking patients meeting Structured Interview for Prodromal Syndromes criteria. The patients were recruited and underwent evaluation across 8 clinical research centers as part of the North American Prodrome Longitudinal Study. 

Main Outcome Measure

 Time to conversion to a fully psychotic form of mental illness. 

Results

 The risk of conversion to psychosis was 35%, with a decelerating rate of transition during the 2½-year follow-up. Five features assessed at baseline contributed uniquely to the prediction of psychosis: a genetic risk for schizophrenia with recent deterioration in functioning, higher levels of unusual thought content, higher levels of suspicion/paranoia, greater social impairment, and a history of substance abuse. Prediction algorithms combining 2 or 3 of these variables resulted in dramatic increases in positive predictive power (ie, 68%-80%) compared with the prodromal criteria alone. 

Conclusions

 These findings demonstrate that prospective ascertainment of individuals at risk for psychosis is feasible, with a level of predictive accuracy comparable to that in other areas of preventive medicine. They provide a benchmark for the rate and shape of the psychosis risk function against which standardized preventive intervention programs can be compared.

Scales for assessing depression are well developed for non-psychotic populations but have been criticized for being inappropriate for psychotic populations. As a result we have developed a new rating scale for the measurement of depression in schizophrenia based on items selected from the Hamilton Depression Rating Scale and the Present State Examination. The selection was based on a three stage procedure first factor analysis then measures of internal consistency and finally face validity. Ratings of depression were made on 50 acutely ill schizophrenics meeting DSM-III criteria for schizophrenia assessed at two points in time. Our results indicate that several items from both scales form a superior instrument for measuring depression in schizophrenia. The eleven items generated a Cronbach's alpha of 0.84 at time one and 0.89 at time 2.

Since existing depression scales were designed for assessment of depression in non-psychotic populations, such scales have items which do not distinguish depressed from non-depressed psychotic subjects. The authors describe a new scale, the Calgary Depression Scale, which was designed for the assessment of depression in schizophrenia. The scale was derived from two existing scales by factor analysis and reliability analysis. It has been further tested in two new samples. In the first it has been shown to be reliable, congruent with a self-report scale and valid. In the second sample it has been shown that there is no overlap with negative or extrapyramidal symptoms.

Objective: The primary aim of this study was to compare the impact of NAVIGATE, a comprehensive, multidisciplinary, team-based treatment approach for first-episode psychosis designed for implementation in the U.S. health care system, with community care on quality of life. Method: Thirty-four clinics in 21 states were randomly assigned to NAVIGATE or community care. Diagnosis, duration of untreated psychosis, and clinical outcomes were assessed via live, two-way video by remote, centralized raters masked to study design and treatment. Participants (mean age, 23) with schizophrenia and related disorders and ≤6 months of antipsychotic treatment (N=404) were enrolled and followed for ≥2 years. The primary outcome was the total score of the Heinrichs-Carpenter Quality of Life Scale, a measure that includes sense of purpose, motivation, emotional and social interactions, role functioning, and engagement in regular activities. Results: The 223 recipients of NAVIGATE remained in treatment longer, experienced greater improvement in quality of life and psychopathology, and experienced greater involvement in work and school compared with 181 participants in community care. The median duration of untreated psychosis was 74 weeks. NAVIGATE participants with duration of untreated psychosis of <74 weeks had greater improvement in quality of life and psychopathology compared with those with longer duration of untreated psychosis and those in community care. Rates of hospitalization were relatively low compared with other first-episode psychosis clinical trials and did not differ between groups. Conclusions: Comprehensive care for first-episode psychosis can be implemented in U.S. community clinics and improves functional and clinical outcomes. Effects are more pronounced for those with shorter duration of untreated psychosis.

The Calgary Depression Scale (CDS) is a nine item structures interview scale, in which each item has a four point measure, each point anchored by descriptors. The scale has been specifically developed to assess depression in schizophrenics. This article describes the testing of the reliability and validity of the CDS. The scale is assessed and compared to three established measures, the Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) the Beck Depression Inventory (BDI) and a depression measure derived from the Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS). Confirmatory factor analysis demonstrated that the CDS is unidimensional, measuring the same construct in both in- and outpatients. The scale has high internal consistency, significant strong correlations with scores on the Hamilton, Beck and BPRS depression measures, and the presence of a major depressive episode. All items of the CDS significantly discriminate between the presence and absence of a major depressive episode. It is concluded that the CDS is a parsimonious reliable scale which is suitable for assessing depression across both the acute and residual stages of schizophrenia.

Background Individuals at clinical high risk (CHR) who progress to fully psychotic symptoms have been observed to show a steeper rate of cortical gray matter reduction compared with individuals without symptomatic progression and with healthy control subjects. Whether such changes reflect processes associated with the pathophysiology of schizophrenia or exposure to antipsychotic drugs is unknown. Methods In this multisite study, 274 CHR cases, including 35 individuals who converted to psychosis, and 135 healthy comparison subjects were scanned with magnetic resonance imaging at baseline, 12-month follow-up, or the point of conversion for the subjects who developed fully psychotic symptoms. Results In a traveling subjects substudy, excellent reliability was observed for measures of cortical thickness and subcortical volumes. Controlling for multiple comparisons throughout the brain, CHR subjects who converted to psychosis showed a steeper rate of gray matter loss in the right superior frontal, middle frontal, and medial orbitofrontal cortical regions as well as a greater rate of expansion of the third ventricle compared with CHR subjects who did not convert to psychosis and healthy control subjects. Differential tissue loss was present in subjects who had not received antipsychotic medications during the interscan interval and was predicted by baseline levels of an aggregate measure of proinflammatory cytokines in plasma. Conclusions These findings demonstrate that the brain changes are not explained by exposure to antipsychotic drugs but likely play a role in psychosis pathophysiology. Given that the cortical changes were more pronounced in subjects with briefer durations of prodromal symptoms, contributing factors may predominantly play a role in acute-onset forms of psychosis.

Back to table of contents Previous article Next article ArticleFull AccessRandomized, Double-Blind Trial of Olanzapine Versus Placebo in Patients Prodromally Symptomatic for PsychosisThomas H. McGlashan M.D.Robert B. Zipursky M.D.Diana Perkins M.D.Jean Addington Ph.D.Tandy Miller Ph.D.Scott W. Woods M.D.Keith A. Hawkins Psy.D.Ralph E. Hoffman M.D.Adrian Preda M.D.Irvin Epstein M.D., F.R.C.P.C.Donald Addington M.D.Stacy Lindborg Ph.D.Quynh Trzaskoma M.S.Mauricio Tohen M.D., Dr.P.H.Alan Breier M.D.Thomas H. McGlashan M.D.Robert B. Zipursky M.D.Diana Perkins M.D.Jean Addington Ph.D.Tandy Miller Ph.D.Scott W. Woods M.D.Keith A. Hawkins Psy.D.Ralph E. Hoffman M.D.Adrian Preda M.D.Irvin Epstein M.D., F.R.C.P.C.Donald Addington M.D.Stacy Lindborg Ph.D.Quynh Trzaskoma M.S.Mauricio Tohen M.D., Dr.P.H.Alan Breier M.D.Published Online:1 May 2006AboutSectionsView articleAbstractPDF/EPUB ToolsAdd to favoritesDownload CitationsTrack Citations ShareShare onFacebookTwitterLinked InEmail View articleAbstractObjective: This study assessed the efficacy of olanzapine in delaying or preventing conversion to psychosis and reducing symptoms in people with prodromal symptoms of schizophrenia. Method: This randomized trial occurred at four North American clinics in the Prevention Through Risk Identification, Management, and Education project. Outpatients received olanzapine (5–15 mg/day, N=31) or placebo (N=29) during a 1-year double-blind treatment period and no treatment during a 1-year follow-up period. Efficacy measures included the conversion-to-psychosis rate and Scale of Prodromal Symptoms scores. Results: During the treatment year, 16.1% of olanzapine patients and 37.9% of placebo patients experienced a conversion to psychosis, a nearly significant difference. The hazard of conversion among placebo patients was about 2.5 times that among olanzapine-treated patients, which also approached significance. In the follow-up year, the conversion rate did not differ significantly between groups. During treatment, the mean score for prodromal positive symptoms improved more in the olanzapine group than in the placebo group, and the mixed-model repeated-measures least-squares mean score showed significantly greater improvement between weeks 8 and 28 with olanzapine. The olanzapine patients gained significantly more weight (mean=8.79 kg, SD=9.05, versus mean=0.30 kg, SD=4.24). Conclusions: A significant treatment difference in the conversion-to-psychosis rate was not demonstrated. However, these results may be influenced by low power. The nearly significant differences suggest that olanzapine might reduce the conversion rate and delay onset of psychosis. Olanzapine was efficacious for positive prodromal symptoms but induced weight gain. Further treatment research in this phase of illness is warranted. The chronicity of schizophrenia determines the primary rationale for studies of early detection and early intervention for this disorder. A preventive approach was suggested many years ago (1) , but not until developments in the last decade has it proven feasible, ethical, and attractive from a risk-benefit perspective (2) . These developments include the introduction of atypical antipsychotics and the ability to identify with reasonable psychometric precision, reliability, and predictive validity persons at high risk for psychosis in the early (prodromal) phases of schizophrenia (3) . Despite the importance of prodromal intervention studies in schizophrenia, to our knowledge only three randomized studies have been conducted to date (3 – 7) . The first study, by McGorry et al. (4) , was a randomized clinical trial of patients meeting criteria for high risk and prodromal symptoms (8 , 9) and provides the strongest evidence to date of the efficacy and safety of early intervention. In addition to the needs-based intervention, the experimental group in this study received open-label risperidone (1–2 mg/day) plus cognitive behavior stress management for 6 months, followed by 6 months of no treatment. The control group received needs-based intervention only. The second study, a randomized trial of cognitive behavior therapy conducted by Morrison et al. (5) , suggests that psychosocial treatment alone may prevent or delay the onset of schizophrenia. The third study, presented in the current report, is to our knowledge the first double-blind, placebo-controlled clinical trial of an atypical antipsychotic, olanzapine, for patients with prodromal symptoms of schizophrenia at high risk for psychosis. The study objectives were to determine whether olanzapine can delay or prevent the onset of psychosis and reduce prodromal symptoms with adequate safety. The current report focuses on the effects of olanzapine during the double-blind treatment year and the follow-up (no-treatment) year. Three previously published reports detail the study rationale and design (3) , the recruitment procedures and baseline characteristics of the prodromal study group (6) , and the efficacy and safety of olanzapine versus placebo in the first 8 weeks of the double-blind period (7) . Briefly, the study included help-seeking persons between ages 12 and 45 years who responded to advertisements or who were referred by clinicians. Persons meeting the study criteria for the prodrome were told that they had symptoms suggesting an increased risk of developing psychosis. They were informed of the study and invited to consent to participate. Excluded were persons who met the criteria for a past or current psychotic disorder, who had a treatable psychiatric disorder that could account for the prodromal symptoms, who were suicidal or homicidal, or whose prodromal symptoms were primarily sequelae of drug or alcohol use.The study consisted of four periods: 1) 3- to 14-day screening, 2) a 1-year period of double-blind treatment with olanzapine (5–15 mg/day) or placebo, 3) a 1-year no-treatment follow-up period, and 4) a 6-month period of open-label treatment with olanzapine (5–10 mg/day) for patients who experienced a conversion to psychosis. This report focuses on study periods 2 (double-blind treatment) and 3 (no-treatment follow-up). In period 2, the study drug consisted of 5-mg olanzapine tablets or placebo tablets dispensed in blister packs that allowed monitoring of drug compliance. Concomitant psychoactive medications were not allowed, and supportive psychosocial interventions were available to all patients and their families.Before being randomly assigned to a study drug, each patient signed an informed consent form. The study protocol was approved by the appropriate institutional review boards.MethodThis study was conducted from 1997 to 2003 at the Prevention Through Risk Identification, Management, and Education (PRIME) clinics at four sites: Yale University, New Haven, Conn. (T.H.M., primary investigator); University of Toronto, Toronto (R.B.Z., primary investigator); University of North Carolina, Chapel Hill (D.P., primary investigator); and University of Calgary, Calgary, Alta., Canada (J.A., primary investigator). In this article, “the prodrome to onset of psychosis” refers to a virtual syndrome that is validated only after the onset; thus, the term “prodromal” here means “putatively prodromal.” We used the Structured Interview for Prodromal Syndromes (10 , 11) to determine whether the patients met the Criteria for Prodromal Syndromes (12) . In turn, the Criteria for Prodromal Syndromes (detailed in references 3 , 12 , and 13 ) operationally define the three prodromal syndromes outlined by Yung and McGorry (8) : attenuated positive symptom syndrome, genetic risk and deterioration syndrome, and brief intermittent psychotic state syndrome. Assessments The primary efficacy measure for study periods 2 and 3 was the rate of conversion to psychosis. “Psychosis” was defined as psychotic disorders in the DSM-IV schizophrenia spectrum and was identified by using the Presence of Psychosis Scale (3) , which we developed because of the lack of DSM-IV-defined criteria for psychosis onset. The secondary efficacy measures assessed changes in prodromal symptoms, schizophrenia symptoms, and patients’ functioning and included the Scale of Prodromal Symptoms (10 , 13) , Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) (14) , Clinical Global Impression (CGI) severity of illness scale ( 15 , pp. 218–222), Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) (16) , Young Mania Rating Scale (17) , and Global Assessment of Functioning Scale (GAF) (18) . The Scale of Prodromal Symptoms, developed in 1997 by the senior author and colleagues, includes 19 items that assess positive symptoms, negative symptoms, disorganization symptoms, and general symptoms. All of the items are rated from 0 to 6: 0=not present, 3=moderate, 5=severe but not psychotic, 6=severe and psychotic. The Scale of Prodromal Symptoms is embedded within the Structured Interview for Prodromal Syndromes, which was designed to diagnose prodromal syndromes according to the criteria mentioned earlier (3 , 8 , 13) and to rate the severity of prodromal symptoms. Vital sign measurements, laboratory tests, and electrocardiograms were performed during both study periods. Extrapyramidal symptoms and abnormal involuntary movements were assessed during study period 2 by using the Simpson-Angus Rating Scale (19) , Abnormal Involuntary Movement Scale (15 , pp. 534–537), and Barnes Rating Scale for Drug-Induced Akathisia (20) . Premorbid functioning was measured with the Cannon-Spoor Premorbid Adjustment Scale (21) , and family history of mental illness was assessed with the Modified Family History Research Diagnostic Criteria (22) . Finally, each patient was thoroughly interviewed at the initial evaluation to determine the presence of current or past axis I and axis II disorders. Statistical AnalysesAll analyses were done on an intent-to-treat basis. All cited p values were two-sided with a significance level of 0.05. The planned primary analysis was to use the Fisher exact test to assess treatment differences in the conversion-to-psychosis rates during study periods 2 and 3 among those who completed the study or converted to psychosis. For the analyses in this report, the denominators for the conversion rates during study periods 2 and 3 are the total numbers of patients who entered these study periods. In retrospect, the Fisher exact test was not equipped to handle the varying durations of study participation that resulted from a high dropout rate and the variable timing of conversion to psychosis. A post hoc analysis of the Cox proportional hazards model of the data on time to onset of psychosis is included in this report to supplement the results from the primary analysis because this survival analysis was deemed more capable of handling right-censored observations, of accounting for the timing of the events, and of evaluating the primary efficacy measure. This Cox proportional hazards model included treatment and baseline scores for positive symptoms on the Scale of Prodromal Symptoms as the terms in the model. The score for prodromal positive symptoms was included in the model because positive symptoms as measured by the Scale of Prodromal Symptoms were used to define psychosis and conversion to psychosis. Analysis of covariance (ANCOVA) was used to evaluate the changes in continuous efficacy variables during study period 2, based on the last observation carried forward. Analysis of variance (ANOVA) was used to evaluate such changes during study period 3 and changes in continuous safety variables during both study periods, with the last observation carried forward. ANCOVA models included terms for treatment group, investigator, and baseline value; the ANOVA models included terms for treatment group and investigator. For all analyses of continuous variables, last observation carried forward was used as the analytical protocol-defined method to handle missing data in the analyses of mean change. Since the development of this study protocol, this method has been documented to result in biased treatment estimates and their standard errors when the data violate the following assumptions: 1) data missing at random and 2) subject responses being constant from the last observed value to the endpoint of the trial. This bias can result in the inflation of type I error when the treatments do not show different outcomes and overestimation of the magnitude of treatment differences when the treatments do show different outcomes. For this reason, we employed an alternative analysis using a mixed-effects model repeated-measures ANCOVA to analyze the change from baseline to each postbaseline visit in the positive symptom score on the Scale of Prodromal Symptoms (23) . A first-order autoregressive moving-average covariance matrix was determined by Akaike’s information criterion to be the best-fit covariance structure in modeling the within-patient error. The ANCOVA model included the categorical variables of investigator, treatment group, week of therapy, and interaction of treatment and week of therapy and the continuous covariate of baseline score as fixed effects. Categorical data, which included demographic and illness characteristics, discontinuation rate, treatment-emergent adverse events, and treatment-emergent extrapyramidal symptoms, were evaluated by using Fisher’s exact test.ResultsBaseline Patient and Illness Characteristics Sixty treatment-seeking patients with prodromal symptoms were recruited across the four sites. The overall study group was largely Caucasian (66.7%, N=40), young (median age=16 years, range=12–36), male (65.0%, N=39), and single (91.7%, N=55). Our second report (6) details the overall patient characteristics. Table 1 shows the distribution of demographic and illness characteristics in the two treatment groups. The only significant difference was in the rate of family history of nonpsychotic depression, which was higher in the placebo group. Compliance with the study drug regimen during study period 2 did not differ significantly between groups (data not shown). Enlarge tableDropouts and Conversions to PsychosisTable 2 presents the rates of patients who dropped out or whose symptoms converted to psychosis during each study period. During study period 2, the dropout rate for reasons other than conversion to psychosis was higher for the olanzapine group, but this did not differ significantly between treatment groups. In addition, no significant difference was observed in the rate of patients who discontinued this study period because of adverse events: 3.4% in the placebo group (one of 29) and 3.2% in the olanzapine group (one of 31). Enlarge table During this period the rate of conversion to psychosis was higher for placebo, but the group difference was not significant ( Table 2 ). All five of the olanzapine-treated patients who converted to psychosis did so within the first 4 weeks, whereas the 11 placebo-treated patients converted to psychosis throughout the entire year. Kaplan-Meier survival curves of the time to onset of psychosis during study period 2 are plotted in Figure 1 . Results from the Cox proportional hazards model showed that the treatment groups differed to a nearly significant degree (p=0.09) in the hazard of converting to psychosis after adjustment for the baseline severity of positive prodromal symptoms: the hazard of conversion to psychosis for the placebo-treated patients was 2.5 times that for the olanzapine-treated patients. Figure 1. Time to Onset of Psychosis Among Patients With Prodromal Psychotic Symptoms During 1 Year of Treatment With Olanzapine or Placebo aa Observations for subjects who dropped out were censored. Overall, 12 of the 60 patients (20.0%) completed both periods of the study. The overall rate of conversion to psychosis was 35.0% (21 of 60).During study period 3, there were no discontinuations due to any reasons other than conversion to psychosis in either treatment group. Because of the low number of patients who entered this study period, no statistical analysis was performed to assess treatment differences in the time to onset of psychosis during this study period.Efficacy for Prodromal Symptoms and Severity of IllnessTable 3 shows patients’ changes in symptom and functioning scores during the double-blind treatment. The groups did not differ significantly in mean baseline-to-endpoint changes (last observation carried forward) in these scores. However, the olanzapine group showed a greater improvement in positive symptoms than the placebo group, and the difference approached significance. Significant baseline-to-endpoint changes were seen in the total score and positive symptom score on the Scale of Prodromal Symptoms within the olanzapine group and in the GAF current score within the olanzapine and placebo groups. The ratings of psychosis (PANSS), depression (MADRS), and mania (Young Mania Rating Scale) changed little in either group. Enlarge tableFigure 2 shows the mixed-effects model repeated-measures least-squares mean change in positive symptoms on the Scale of Prodromal Symptoms for the olanzapine and placebo groups at each postbaseline visit during study period 2. The overall treatment effect (F=5.21, df=1, 53, p<0.03) and the week-of-therapy effect (F=1.76, df=17, 555, p<0.03) were both significant, indicating that overall there were significant differences between treatment groups and that the positive symptom score significantly changed over time. The interaction of treatment and week of therapy was not significant (F=1.25, df=17, 555, p=0.22), indicating that the treatment differences did not significantly change over time. The only significant between-treatment differences were observed between weeks 8 and 28, when the least-squares mean changes in positive symptom scores were significantly greater for the olanzapine patients. Figure 2. Change in Positive Symptoms Among Patients With Prodromal Psychotic Symptoms During 1 Year of Treatment With Olanzapine or Placebo aa Mixed-effects model repeated-measures analysis. b Significant difference between groups (p<0.05). In study period 3 (the no-treatment follow-up), positive symptom scores on the Scale of Prodromal Symptoms worsened significantly for the nine patients from the former olanzapine group (baseline at end of treatment phase: mean=5.33, SD=5.43; change from baseline: mean=5.22, SD=5.85) (Wilcoxon signed-rank test, T=16.5, N=9, p=0.02). For the eight patients from the former placebo group, positive prodromal symptoms also worsened in this study period but not significantly (baseline for study period: mean=3.63, SD=3.93; change from baseline: mean=2.88, SD=8.61) (p=0.61, Wilcoxon signed-rank test).SafetyDuring study period 2, there were no significant differences between treatment groups in mean baseline-to-endpoint changes for extrapyramidal symptoms, in the proportion of patients with treatment-emergent extrapyramidal symptoms, or in the proportion of patients with normal baseline ECG results and abnormal postbaseline results. Of 35 laboratory test results analyzed, there were no values out of the normal range for either group, including values for blood glucose and cholesterol. There were significant differences between groups in mean baseline-to-endpoint changes (with the last observation carried forward) for five measures during study period 2: alkaline phosphatase (F=5.96, df=1, 50, p=0.02), γ-glutamyltransferase (F=6.29, df=1, 50, p=0.02), hematocrit (F=4.50, df=1, 47, p=0.04), inorganic phosphorus (F=5.30, df=1, 48, p=0.03), and uric acid (F=7.96, df=1, 50, p=0.007). There were significant differences between groups in changes on two measures during study period 3: γ-glutamyltransferase (F=6.07, df=1, 14, p=0.03) and lymphocyte count (F=5.95, df=1, 14, p=0.03). However, these laboratory changes were not clinically meaningful. (Laboratory results are available from the first author on request.) During study period 2, the rates of two treatment-emergent adverse events were significantly different in the two treatment groups. Fatigue was reported by 29.0% of the patients in the olanzapine group (nine of 31) and by 3.4% of the patients in the placebo group (one of 29) (p=0.01, Fisher’s exact test). Increased weight was noted by 61.3% of the olanzapine patients (N=19) and 17.2% of the placebo patients (N=5) (p=0.001, Fisher’s exact test). During study period 3, there were no significant differences between groups in the treatment-emergent adverse events that occurred.Table 4 presents findings on pulse and weight for both study periods. The mean change in weight was significantly greater in the olanzapine group than in the placebo group during study period 2 and significantly lower among the former olanzapine group than among the former placebo group during study period 3. During study period 2, the sitting pulse rate increased significantly in the olanzapine patients relative to the rate for the placebo patients; no other significant between-group differences in vital signs were observed. Enlarge tableNumber Needed to Treat The number needed to treat, calculated as the reciprocal of the absolute risk reduction (24) , provides a clinically useful measurement of the effect of preventive treatment by determining the number of patients a clinician must treat to prevent an adverse event (in this case, psychosis). For our purposes, the number needed to treat was defined as the number of prodromal patients who needed to be treated with olanzapine to prevent conversion to psychosis in the double-blind year. For this study, the number needed to treat equaled 4.5. DiscussionStudy ElementsTo our knowledge, this is the first double-blind, placebo-controlled trial that tested specific effects of an atypical antipsychotic on patients with prodromal symptoms of schizophrenia. Also, it monitored patients with a scale sensitive to attenuated schizophrenia-spectrum symptoms, thereby testing the efficacy of treatment for prodromal symptom severity.The patients were largely adolescent, male, functionally compromised, and displaying symptoms similar to those seen in psychosis but less severe and restrained by intact insight. They provided little evidence of affective disturbance, were almost completely free of substance abuse, and came from families that were largely intact, that were often familiar with mental illness, and that were concerned for their struggling relative and motivated to find help. These characteristics aided recruitment but also may have limited the generalizability of the results to other at-risk populations.Delaying or Preventing Psychosis The study patients were at high risk, as 26.7% and 35.0% developed psychosis by the end of the treatment year and posttreatment year, respectively. In the treatment year (study period 2), although not significantly different from placebo, olanzapine had a lower rate of conversion to psychosis (olanzapine: 16.1%, placebo: 37.9%) and a lower hazard of converting to psychosis than the placebo group. In study period 3, the conversion rates were not significantly different (33.3% versus 25.0%). In comparison, significantly fewer experimental (10%) than control (36%) patients converted to psychosis in the first 6 months of the trial reported by McGorry et al. (4) . Is the transition to psychosis delayed or prevented by treatment? If olanzapine treatment is palliative and simply delays onset (the way antipsychotics delay relapse in established schizophrenia), then removing the drug should result in a substantially increased rate of conversion. If treatment truly prevents psychosis, then removing the drug should not be followed by many (if any) conversions to psychosis. Our study proved to be underpowered to answer this question. In the no-treatment second year, only 17 patients remained in the trial. Five patients converted to psychosis in the second year—three former olanzapine patients (33.3%) and two former placebo patients (25.0%). These numbers and rates are too small for meaningful comparisons.Two findings, nevertheless, suggest that we are seeing delay, not prevention. First, if exposure to the drug is truly preventive, we would expect to find few, if any, former olanzapine patients converting in study period 3. In fact, three of nine patients (33.3%) did convert. Second, the prodromal symptoms in the former olanzapine group returned to a significantly higher level of severity when the drug was stopped. Exacerbation of prodromal symptoms would not be expected if time-limited pre-onset treatment was truly preventive. We were surprised at how operationally benign the process of conversion was. In all cases, patients with conversion to psychosis accepted our judgment that open-label drug treatment was necessary. They complied with treatment without requiring hospitalization, missing significant time from work or school, or disrupting their social and familial networks. It may be that these patients were able to make the transition smoothly because they had an established relationship with us and because conversion was declared at a point where loss of insight was recent and irrational behaviors were still containable. Reducing Prodromal Symptom SeverityWithin their treatment group, the patients receiving olanzapine had significant improvements during study period 2 in the severity of positive and total prodromal symptoms, a finding not seen within the placebo group. Significant differences in positive prodromal symptoms between groups (in favor of olanzapine) were also seen from weeks 8 to 28 of the treatment year. It is possible that after week 28 the remaining study groups contained higher fractions of patients with false positive prodromes. Our results cannot be compared directly with those of McGorry et al. (4) because their design did not allow for evaluation of treatment efficacy for symptoms. Adverse Events The most significant treatment-emergent adverse event was weight gain. This replicates similar findings in patients suffering from schizophrenia. The weight gain in our study, however, was greater than in a previous study (25) and may relate to the low age of the subjects (26) . As in other studies of olanzapine, the rates of treatment-emergent extrapyramidal symptoms were not significantly different between drug and placebo (27) . Caveats and Implications for Research in the ProdromeThe limitations of this clinical trial include the lack of a structured axis I assessment at baseline and follow-up and the interrater reliability testing of the Structured Interview for Prodromal Syndromes at only one site. Of importance is that the study addressed an essentially new clinical entity, which required designing new “prodromal” assessment instruments and a new definition of psychosis onset. Other limitations include the fact that our subjects were recruited from families with high rates of mental illness, restricting the ability to generalize the findings to other populations. It is also possible that weight gain may have revealed treatment assignment even though the raters were blinded. Clear and persistent problems emerged regarding recruitment, group size, and power. Recruitment was difficult because a true positive prodrome is essentially an earlier form of first-episode schizophrenia, the incidence of which is uncommon. Furthermore, the public and treating clinicians are largely unaware of this syndrome’s clinical manifestations and referral possibilities. Compounding the recruitment challenge is the variable fraction of patients with true versus false positive prodromes in each “prodromal positive” study group. Studies of the natural history of such subjects show different rates of conversion and, therefore, the likely ratio of true to false positive at-risk patients in each group. In such studies, conversion rates have varied from 20% to 54% over periods of up to 2 years (3 , 4 , 8 , 9 , 12) . We originally estimated an overall first-year rate of conversion to psychosis of 30% and hypothesized that twice as many placebo-treated patients as olanzapine-treated patients would convert. Power analysis with such parameters suggested 180 patients (80% power) or 80 patients (50% power). After 3.5 years of recruitment at four sites, we stopped at 60 patients, which corresponded to 39% power for testing treatment effects on transition to psychosis and on prodromal s

Objective: Approximately 20%–35% of individuals 12–35 years old who meet criteria for a prodromal risk syndrome convert to psychosis within 2 years. However, this estimate ignores the fact that clinical high-risk cases vary considerably in risk. The authors sought to create a risk calculator, based on profiles of risk indicators, that can ascertain the probability of conversion to psychosis in individual patients. Method: The study subjects were 596 clinical high-risk participants from the second phase of the North American Prodrome Longitudinal Study who were followed up to the time of conversion to psychosis or last contact (up to 2 years). The predictors examined were limited to those that are supported by previous studies and are readily obtainable in general clinical settings. Time-to-event regression was used to build a multivariate model predicting conversion, with internal validation using 1,000 bootstrap resamples. Results: The 2-year probability of conversion to psychosis was 16%. Higher levels of unusual thought content and suspiciousness, greater decline in social functioning, lower verbal learning and memory performance, slower speed of processing, and younger age at baseline each contributed to individual risk for psychosis. Stressful life events, trauma, and family history of schizophrenia were not significant predictors. The multivariate model achieved a concordance index of 0.71 and, as reported in an article by Carrión et al., published concurrently with this one, was validated in an independent external data set. The results are instantiated in a web-based risk prediction tool envisioned to be most useful in research protocols involving the psychosis prodrome. Conclusions: A risk calculator comparable in accuracy to those for cardiovascular disease and cancer is available to predict individualized conversion risks in newly ascertained clinical high-risk cases. Given that the risk calculator can be validly applied only for patients who screen positive on the Structured Clinical Interview for Psychosis Risk Syndromes, which requires training to administer, its most immediate uses will be in research on psychosis risk factors and in research-driven clinical (prevention) trials.

A major focus of early intervention research is determining the risk of conversion to psychosis and developing optimal algorithms of prediction. Although reported rates of nonconversion vary in the literature, the nonconversion rate always encompasses a majority (50%-85%) of the sample participants. Less is known about the outcome among this group, referred to as false positive individuals.A longitudinal study was conducted of more than 300 prospectively identified treatment-seeking individuals meeting criteria for a psychosis-risk syndrome. Participants were recruited and evaluated across eight clinical research centers as part of the North American Prodrome Longitudinal Study. Over a 2.5-year follow-up assessment period, 214 (71%) participants had not made the transition to psychosis.The sample examined included 111 individuals who had at least 1 year of follow-up data available and did not transition to psychosis within the study duration. In year 1, there was significant improvement in ratings for attenuated positive and negative symptoms. However, at least one attenuated positive symptom was still present for 43% of the sample at 1 year and for 41% at 2 years. At the follow-up timepoints, social and role functioning were significantly poorer in the clinical sample relative to nonpsychiatric comparison subjects.Help-seeking individuals who meet prodromal criteria appear to represent those who are truly at risk for psychosis and are showing the first signs of illness, those who remit in terms of the symptoms used to index clinical high-risk status, and those who continue to have attenuated positive symptoms.

Objective: To determine rates of adherence to antipsychotic medication in first episode patients and the correlates of adherence in this group. Method: Subjects were the first 200 admissions to an Early Psychosis Program. Adherence was determined on a three‐point scale. Symptoms, medication side‐effects, quality of life, substance use and family involvement were examined longitudinally. Results: In their first year in the program 39% were non‐adherent, 20% inadequately adherent, and 41% adherent. Non‐adherent patients demonstrated more positive symptoms, more relapses, more alcohol and cannabis use, reduced insight, and poorer quality of life. They were younger, had an earlier age of onset and less likely to have a family member involved in treatment. Conclusion: Results for this group are similar to those reported in the literature. Correlates are often the consequence of non‐adherence. Non‐compliance has to be anticipated and relationships maintained with patients and families to intervene as soon as possible to minimize the consequence of non‐compliance.