Abstract We propose a novel heuristic to predict RNA secondary structure formation pathways that has two components: (i) a folding algorithm and (ii) a kinetic ansatz. This heuristic is inspired by the kinetic partitioning mechanism, by which molecules follow alternative folding pathways to their native structure, some much faster than others. Similarly, our algorithm RAFFT starts by generating an ensemble of concurrent folding pathways ending in multiple metastable structures, which is in contrast with traditional thermodynamic approaches that find single structures with minimal free energies. When we constrained the algorithm to predict only 50 structures per sequence, nearnative structures were found for RNA molecules of length ≤ 200 nucleotides. Our heuristic has been tested on the coronavirus frameshifting stimulation element (CFSE): an ensemble of 68 distinct structures allowed us to produce complete folding kinetic trajectories, whereas known methods require evaluating millions of sub-optimal structures to achieve this result. Thanks to the fast Fourier transform on which RAFFT is based, these computations are efficient, with complexity 𝒪( L 2 log L ).

A Lévy flight is a random walk with step sizes that follow a heavy-tailed probability distribution. This type of random walk, with many small steps and a few large ones, has inspired many applications in genetic programming and evolutionary algorithms in recent years, but is yet to be applied to RNA design. Here we study the inverse folding problem for RNA, viz. the discovery of sequences that fold into given target secondary structures. We implement a Lévy mutation scheme in an updated version of aRNAque , an evolutionary inverse folding algorithm, and apply it to the design of RNAs with and without pseudoknots. We find that the Lévy mutation scheme increases the diversity of designed RNA sequences and reduces the average number of evaluations of the evolutionary algorithm. The results show improved performance on both Pseudobase++ and the Eterna100 datasets, outperforming existing inverse folding tools. We propose that a Lévy flight offers a better standard mutation scheme for optimizing RNA design.

If they undergo new mutations at each replication cycle, why are RNA viral genomes so fragile, with most mutations being either strongly deleterious or lethal? Here we provide theoretical evidence for the hypothesis that genetic fragility evolves as a consequence of the pervasive population bottlenecks experienced by viral populations at various stages of their life cycles. Modelling within-host viral populations as multi-type branching processes, we show that mutational fragility lowers the rate at which Muller’s ratchet clicks and increases the survival probability through multiple bottlenecks. In the context of a susceptible-exposed-infectious-recovered epidemiological model, we find that the attack rate of fragile viral strains can exceed that of more robust strains, particularly at low infectivities and high mutation rates. Our findings highlight the importance of demographic events such as transmission bottlenecks in shaping the genetic architecture of viral pathogens.

Abstract The ratio of predator-to-prey biomass density is not constant along ecological gradients: denser ecosystems tend to have fewer predators per prey, following a scaling relation known as the “predator-prey power law”. The origin of this surprisingly general pattern, particularly its connection with environmental factors and predator-prey dynamics, is unknown. Here, we explore some ways that a sublinear predator-prey scaling could emerge from density-dependent interactions among predators (which we call a top-down origin), rather than among prey (bottom-up origin) as proposed in Hatton et al . (2015). We combine two complementary theoretical approaches. First, we use phenomenological differential equations to explore the role of environmental parameters and dynamical properties in controlling the predator-prey ratio. Second, we simulate an agent-based model with tunable predator self-regulation to investigate the emergence of predator-prey scaling from plausible microscopic rules. While we cannot rule out alternative explanations, our results show that specific forms of predation and intraspecific predator interactions are potential mechanisms for the predator-prey power law.

Abstract Estimating the plausibility of RNA self-reproduction is central to origin-of-life scenarios but self-reproduction has been shown in only a handful of systems. Here, we populated a vast sequence space of ribozymes using statistical covariation models and secondary structure prediction. Experimentally assayed sequences were found active as far as 65 mutations from a reference natural sequence. The number of potentially generated sequences together with the experimental success rate indicate that at least ∼10 39 such ribozymes may exist. Randomly sampled artificial ribozymes exhibited autocatalytic self-reproduction akin to the reference sequence. The combination of high-throughput screening and probabilistic modeling considerably improves our estimation of the number of self-reproducing systems, paving the way for a statistical approach to the origin of life.

Growing efforts to measure fitness landscapes in molecular and microbial systems are premised on a tight relationship between landscape topography and evolutionary trajectories. This relationship, however, is far from being straightforward: depending on their mutation rate, Darwinian populations can climb the closest fitness peak (survival of the fittest), settle in lower regions with higher mutational robustness (survival of the flattest), or fail to adapt altogether (error catastrophes). These bifurcations highlight that evolution does not necessarily drive populations "from lower peak to higher peak", as Wright imagined. The problem therefore remains: how exactly does a complex landscape topography constrain evolution, and can we predict where it will go next? Here I introduce a generalization of quasispecies theory which identifies metastable evolutionary states as minima of an effective potential. From this representation I derive a coarse-grained, Markov state model of evolution, which in turn forms a basis for evolutionary predictions across a wide range of mutation rates. Because the effective potential is related to the ground state of a quantum Hamiltonian, my approach could stimulate fruitful interactions between evolutionary dynamics and quantum many-body theory.

The Wright-Fisher binomial model of allele frequency change is often approximated by a scaling limit in which selection, mutation and drift all decrease at the same 1/ N rate. This construction restricts the applicability of the resulting “Wright-Fisher diffusion equation” to the weak selection, weak mutation regime of evolution. We argue that diffusion approximations of the Wright-Fisher model can be used more generally, for instance in cases where genetic drift is much weaker than selection. One important example of this regime is Muller’s ratchet phenomenon, whereby deleterious mutations slowly but irreversibly accumulate through rare stochastic fluctuations. Using a modified diffusion equation we derive improved analytical estimates for the mean click time of the ratchet.

Antibody repertoires contain binders to nearly any target antigen. The sequences of these antibodies differ mostly at few sites located on the surface of a scaffold that itself consists of much less varied amino acids. What is the impact of this scaffold on the response to selection of a repertoire? To gauge this impact, we carried out quantitative phage display experiments with three antibody libraries based on distinct scaffolds harboring the same diversity at randomized sites, which we selected for binding to four arbitrary targets. We first show that the response to selection of an antibody library is captured by a simple and measurable parameter with direct physical and information-theoretic interpretations. Second, we identify a major determinant of this parameter which is encoded in the scaffold, its degree of evolutionary maturation. Antibodies undergo an accelerated evolutionary process, called affinity maturation, to improve their affinity to a given target antigen as part of the adaptive immune response. We find that libraries of antibodies built around such maturated scaffolds have a lower response to selection to other arbitrary targets than libraries built around naive scaffolds of germline origin. Our results are a first step towards quantifying and controlling the evolutionary potential of biomolecules.

If many mutations confer no immediate selective advantage, they can pave the way for the discovery of fitter phenotypes and their subsequent positive selection. Understanding the reach of neutral evolution is therefore a key problem linking diversity, robustness and evolvability at the molecular scale. While this process is usually described as a random walk in sequence space with clock-like regularity, new effects can arise in large microbial or viral populations where new mutants arise before old ones can fix. Here I show that the clonal interference of neutral variants shuts off the access to neutral ridges and thus induces localization within the robust cores of neutral networks. As a result, larger populations can be less effective at exploring sequence space than smaller ones—a counterintuitive limitation to evolvability which invalidates analogies between evolution and percolation. I illustrate these effects by revisiting Maynard Smith's word-game model of protein evolution. Interestingly, the phenomenon of neutral interference connects evolutionary dynamics to a Markov process known in network science as the maximal-entropy random walk; its special properties imply that, when many neutral variants interfere in a population, evolution chooses mutational paths—not individual mutations—uniformly at random.