ABSTRACT Purpose To develop an empirical model to predict radiosensitivity and relative biological effectiveness (RBE) after helium (He) and carbon (C) ion irradiation with or without DNA repair inhibitors. Methods We characterized survival in eight human cancer cell lines exposed to 6 MV photons and to He- and C-ions with linear energy transfer (LET) values of 2.2-60.5 keV/μm to verify that the radiosensitivity parameters (D 5% , D 10% , D 20% , D 37% , D 50% and SF 2Gy ) correlate linearly between photon and ion radiation with or without DNA-PKcs or ATR inhibitors. Then, we parameterized the LET response of the parameters governing these linear correlations up to LET values of 225 keV/μm using the data in the Particle Irradiation Data Ensemble (PIDE) v3.2 database, creating a model that predicts a cell’s ion radiosensitivity, RBE and ion survival curve for a given LET on the basis of the cell’s photon radiosensitivity. We then trained this model using the PIDE database as a training dataset, and validated it by predicting the radiosensitivity of the cell lines we exposed to He- and C- ions with LET ranging from 2.2-60.5 keV/μm. Results Radiosensitivity to ions depended linearly with radiosensitivity of photons in the range of investigated LET values and the slopes and intercepts of these linear relationships within the PIDE database vary exponentially and linearly, respectively. Our model predicted ion radiosensitivity (e.g., D 10% ) within 5.1–21.3%, RBE D10% within 5.0-17.1%, and ion mean inactivation dose within 6.7-25.1% for He- and C-ion LET ranging from 2.2-60.5 keV/μm. Conclusions Radiosensitivity to He- and C-ions depend linearly with radiosensitivity to photons and can be used to predict ion radiosensitivity, RBE and cell survival curves for clinically relevant LET values from 2.2–60.5 keV/μm, with or without drug treatment. SUMMARY We present a new empirical model capable of predicting clonogenic cell survival of cell lines exposed to helium and carbon ion beams. Our model is based on an observed linear correlation between radiosensitivity to ions and photons across a wide range of LET values. This linear correlation can be used to predict ion RBE, radiosensitivity, and the cell survival curve for a given LET all based on a cell’s photon survival curve.

Ataxia telangiectasia and Rad3-related protein (ATR) is a key DNA damage response protein that facilitates DNA damage repair and regulates cell cycle progression. As such, ATR is an important component of the cellular response to radiation, particularly in cancer cells which show altered DNA damage response and aberrant cell cycle checkpoints. Therefore, ATR's pharmacological inhibition could be an effective radiosensitization strategy to improve radiotherapy. We assessed the ability of an ATR inhibitor, AZD6738, to sensitize cancer cell lines of various histologic types to photon and proton radiotherapy. We found that radiosensitization took place through persistent DNA damage and abrogated G2 cell cycle arrest. We also found that AZD6738 increased the number of micronuclei after exposure to radiotherapy. We found that combining radiation with AZD6738 led to tumor growth delay and prolonged survival relative to radiation alone in a breast cancer model. Combining AZD6738 with photons or protons also led to increased macrophage infiltration at the tumor microenvironment. These results provide a rationale for further investigation of ATR inhibition in combination with radiotherapy and with other agents such as immune checkpoint blockade.

SUMMARY The determination of long non-coding RNA (lncRNA) function is a major challenge in RNA biology with applications to basic, translational, and medical research [1–7]. Our efforts to improve the accuracy of lncRNA-target inference identified lncRNAs that coordinately regulate both the transcriptional and post-transcriptional processing of their targets. Namely, these lncRNAs may regulate the transcription of their target and chaperone the resulting message until its translation, leading to tightly coupled lncRNA and target abundance. Our analysis suggested that hundreds of cancer genes are coordinately and tightly regulated by lncRNAs and that this unexplored regulatory paradigm may propagate the effects of non-coding alterations to effectively dysregulate gene expression programs. As a proof-of-principle we studied the regulation of DICER1 [8, 9]—a cancer gene that controls microRNA biogenesis—by the lncRNA ZFAS1 , showing that ZFAS1 activates DICER1 transcription and blocks its post-transcriptional repression to phenomimic and regulate DICER1 and its target microRNAs.

Abstract Purpose To show that radiation response across cancer cell lines of the same anatomic site and histologic type varies remarkably for protons and carbon (C) ions. Materials and Methods We measured and obtained from the literature clonogenic survival of human cancer cell lines of the lung (n=18), brain (n=10) and pancreas (n=10) exposed to photons, protons, and C-ions to assess their variability in response. We also treated cancer cell lines with DNA repair inhibitors prior to irradiation to assess how DNA repair capacity affects their variability in response. We quantified the variability in response by calculating the relative range (range/mean) and the coefficient of variation (COV) of the dose at 10% survival fraction (D 10% ) and relative biological effectiveness (RBE 10% ). Results The relative range of D 10% for lung cancer cell lines varied from 55-92% for photons, protons, and C-ions, with the relative range in RBE varying from 16-45% for protons and C-ions. For brain and pancreatic cancer cell lines, the relative range of D 10% varied from 95-112%, and 39-75%, respectively, with the relative range in RBE varying from 27-33% and 25-50%, respectively. However, the COVs in D 10% were approximately equal across radiation qualities, varying from 0.24±0.07–0.35±0.10, 0.35±0.09–0.69±0.62 and 0.13±0.03– 0.21±0.04 for lung, brain and pancreatic cancer cell lines, respectively. Greater relative ranges in D 10% were observed in the cell lines with inhibited DNA repair, varying from 108%-157% for photons, protons, and C-ions, with relative ranges in RBE varying from 29-67%. The COVs in the D 10% were also greater for the cell lines treated with inhibitors of DNA repair, varying from 0.34±0.09–0.41±0.06. Conclusion Cell lines of the same anatomic site and histologic type have a remarkable variability in response, not only to photons but also to protons and C-ions. We attributed this variability to differences in DNA repair capacity. Category Biological Physics and Response Prediction