FV
Frank Vendetti
Author with expertise in Epidemiology and Management of Cytomegalovirus Infection
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(100% Open Access)
Cited by:
1,198
h-index:
12
/
i10-index:
14
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Combination Epigenetic Therapy Has Efficacy in Patients with Refractory Advanced Non–Small Cell Lung Cancer

Rosalyn Juergens et al.Nov 10, 2011
Abstract Epigenetic alterations are strongly associated with the development of cancer. We conducted a phase I/II trial of combined epigenetic therapy with azacitidine and entinostat, inhibitors of DNA methylation and histone deacetylation, respectively, in extensively pretreated patients with recurrent metastatic non–small cell lung cancer. This therapy is well tolerated, and objective responses were observed, including a complete response and a partial response in a patient who remains alive and without disease progression approximately 2 years after completing protocol therapy. Median survival in the entire cohort was 6.4 months (95% CI 3.8–9.2), comparing favorably with existing therapeutic options. Demethylation of a set of 4 epigenetically silenced genes known to be associated with lung cancer was detectable in serial blood samples in these patients and was associated with improved progression-free (P = 0.034) and overall survival (P = 0.035). Four of 19 patients had major objective responses to subsequent anticancer therapies given immediately after epigenetic therapy. Significance: This study demonstrates that combined epigenetic therapy with low-dose azacitidine and entinostat results in objective, durable responses in patients with solid tumors and defines a blood-based biomarker that correlates with clinical benefit. Cancer Discovery; 1(7); 598–607. ©2011 AACR. Read the Commentary on this article by Rodríguez-Paredes and Esteller, p. 557 This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 539
0

Alterations of immune response of non-small cell lung cancer with Azacytidine

John Wrangle et al.Oct 25, 2013
// John Wrangle 1* , Wei Wang 2* , Alexander Koch 3* , Hariharan Easwaran 4 , Helai P. Mohammad 5 , Xiaoyu Pan 4 ,Frank Vendetti 4 , Wim VanCriekinge 3 , Timothy DeMeyer 3 , Zhengzong Du 4 , Princy Parsana 6 , Kristen Rodgers 4 , Ray-Whay Yen 4 , Cynthia A. Zahnow 4 , Janis M. Taube 7 , Julie R. Brahmer 4 , Scott S. Tykodi 10 , Keith Easton 10 , Richard D. Carvajal 11 , Peter A. Jones 8 , Peter W. Laird 8 , Daniel J. Weisenberger 8 , Salina Tsai 9 , Rosalyn A. Juergens 4 , Suzanne L. Topalian 12 , Charles M. Rudin 4** , Malcolm V. Brock 4** , Drew Pardoll 4** , and Stephen B. Baylin 4** 1 The Johns Hopkins University, School of Medicine, Oncology Center-Hematology/Medical Oncology, Baltimore, Maryland 2 The Johns Hopkins University, School of Medicine, Human Genetics Graduate Program, Baltimore, Maryland 3 Departments of Molecular Biotechnology, Faculty of Bioscience Engineering, Ghent University, Ghent, Belgium 4 The Johns Hopkins University, School of Medicine, Oncology, Baltimore, Maryland 5 GlaxoSmithKline Pharmaceuticals, Cancer Epigenetics and Oncology, Collegeville, Pennsylvania 6 The Johns Hopkins University, Advanced Academic Bioinformatics, Baltimore, Maryland 7 The Johns Hopkins University, School of Medicine, Dermatology and Oral Pathology, Baltimore, Maryland 8 USC Epigenome Center, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California 9 The Johns Hopkins University, School of Medicine, Russell H. Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, Maryland 10 University of Washington and Fred Hutchison Cancer Research Center, Seattle Cancer Care Alliance, Seattle, Washington 11 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York 12 The Johns Hopkins University, School of Medicine, Surgery, Baltimore, Maryland * These authors contributed equally Correspondence: Stephen B. Baylin, email: // Keywords : Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC), Azacytidine, HDAC inhibitor Received : October 18, 2013 Accepted : October 25, 2013 Published : October 25, 2013 Abstract Innovative therapies are needed for advanced Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). We have undertaken a genomics based, hypothesis driving, approach to query an emerging potential that epigenetic therapy may sensitize to immune checkpoint therapy targeting PD-L1/PD-1 interaction. NSCLC cell lines were treated with the DNA hypomethylating agent azacytidine (AZA - Vidaza) and genes and pathways altered were mapped by genome-wide expression and DNA methylation analyses. AZA-induced pathways were analyzed in The Cancer Genome Atlas (TCGA) project by mapping the derived gene signatures in hundreds of lung adeno (LUAD) and squamous cell carcinoma (LUSC) samples. AZA up-regulates genes and pathways related to both innate and adaptive immunity and genes related to immune evasion in a several NSCLC lines. DNA hypermethylation and low expression of IRF7, an interferon transcription factor, tracks with this signature particularly in LUSC. In concert with these events, AZA up-regulates PD-L1 transcripts and protein, a key ligand-mediator of immune tolerance. Analysis of TCGA samples demonstrates that a significant proportion of primary NSCLC have low expression of AZA-induced immune genes, including PD-L1. We hypothesize that epigenetic therapy combined with blockade of immune checkpoints – in particular the PD-1/PD-L1 pathway - may augment response of NSCLC by shifting the balance between immune activation and immune inhibition, particularly in a subset of NSCLC with low expression of these pathways. Our studies define a biomarker strategy for response in a recently initiated trial to examine the potential of epigenetic therapy to sensitize patients with NSCLC to PD-1 immune checkpoint blockade.
0
Citation354
0
Save
0

The orally active and bioavailable ATR kinase inhibitor AZD6738 potentiates the anti-tumor effects of cisplatin to resolve ATM-deficient non-small cell lung cancerin vivo

Frank Vendetti et al.Oct 27, 2015
// Frank P. Vendetti 1 , Alan Lau 2 , Sandra Schamus 1 , Thomas P. Conrads 3 , Mark J. O’Connor 2 , Christopher J. Bakkenist 1, 4 1 Department of Radiation Oncology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, USA 2 Cancer Bioscience, AstraZeneca, Macclesfield, United Kingdom 3 Women's Health Integrated Research Center at Inova Health System, Department of Defense Gynecologic Cancer Center of Excellence, Annandale, VA, USA 4 Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, USA Correspondence to: Christopher Bakkenist, e-mail: bakkenistcj@upmc.edu Keywords: ATM and Rad-3-related (ATR), ataxia telangiectasia mutated (ATM), cisplatin, non-small cell lung cancer (NSCLC), DNA damage response Received: August 07, 2015      Accepted : October 14, 2015      Published: October 27, 2015 ABSTRACT ATR and ATM are DNA damage signaling kinases that phosphorylate several thousand substrates. ATR kinase activity is increased at damaged replication forks and resected DNA double-strand breaks (DSBs). ATM kinase activity is increased at DSBs. ATM has been widely studied since ataxia telangiectasia individuals who express no ATM protein are the most radiosensitive patients identified. Since ATM is not an essential protein, it is widely believed that ATM kinase inhibitors will be well-tolerated in the clinic. ATR has been widely studied, but advances have been complicated by the finding that ATR is an essential protein and it is widely believed that ATR kinase inhibitors will be toxic in the clinic. We describe AZD6738, an orally active and bioavailable ATR kinase inhibitor. AZD6738 induces cell death and senescence in non-small cell lung cancer (NSCLC) cell lines. AZD6738 potentiates the cytotoxicity of cisplatin and gemcitabine in NSCLC cell lines with intact ATM kinase signaling, and potently synergizes with cisplatin in ATM-deficient NSCLC cells. In contrast to expectations, daily administration of AZD6738 and ATR kinase inhibition for 14 consecutive days is tolerated in mice and enhances the therapeutic efficacy of cisplatin in xenograft models. Remarkably, the combination of cisplatin and AZD6738 resolves ATM-deficient lung cancer xenografts.