Abstract Histone modifications play a key role in regulating gene expression and cell fate during development and disease. Current methods for cell-type specific genome-wide profiling of histone modifications require dissociation and isolation of cells and are not compatible with all tissue types. Here we adapt Targeted DamID to recognise specific histone marks, by fusing chromatin binding proteins or single-chain antibodies to Dam, an E. coli DNA adenine methylase. When combined with Targeted DamID (TaDa), this enables cell-type specific chromatin profiling in intact tissues or organisms. We first profiled H3K4me3, H3K9ac, H3K27me3 and H4K20me1 in vivo in neural stem cells of the developing Drosophila brain. Next, we mapped cell-type specific H3K4me3 distribution in neural stem cells of the developing mouse brain. Finally, we injected RNA encoding DamID constructs into 1-cell stage Xenopus embryos to profile H3K4me3 distribution during gastrulation and neurulation. These results illustrate the versatility of Targeted DamID to profile cell-type specific histone marks throughout the genome in diverse model systems. Summary statement Targeted DamID enables genome-wide cell-type specific detection of histone modifications in vivo in Drosophila , mouse and Xenopus .

Summary Nuclear reprogramming can change cellular fates. Yet, reprogramming efficiency is low and the resulting cell types are often not functional. Here, we used nuclear transfer to eggs to follow single cells during reprogramming in vivo . We show that the differentiation success of reprogrammed cells varies across cell types and depends on the expression of genes specific to the previous cellular identity. We find subsets of reprogramming resistant cells that fail to form functional cell types, undergo cell death, or disrupt normal body patterning. Reducing expression levels of genes specific to the cell-type of origin leads to better reprogramming and improved differentiation trajectories. Thus, our work demonstrates that failing to reprogram in vivo is cell-type specific and emphasises the necessity of minimising aberrant transcripts of the previous somatic identity for improving reprogramming.