Abstract The nervous system plays a critical role in maintaining whole-organism homeostasis; neurons experiencing mitochondrial stress can coordinate the induction of protective cellular pathways, such as the mitochondrial unfolded protein response (UPR MT ), between tissues. However, these studies largely ignored non-neuronal cells of the nervous system. Here, we found that UPR MT activation in four, astrocyte-like glial cells in the nematode, C. elegans , can promote protein homeostasis by alleviating protein aggregation in neurons. Surprisingly, we find that glial cells utilize small clear vesicles (SCVs) to signal to neurons, which then relay the signal to the periphery using dense-core vesicles (DCVs). This work underlines the importance of glia in establishing and regulating protein homeostasis within the nervous system, which can then impact neuron-mediated effects in organismal homeostasis and longevity. One-Sentence Summary Glial cells sense mitochondrial stress and signal a beneficial stress signal to promote neuronal health and longevity.

Mechanical stress is a measure of internal resistance exhibited by a body or material when external forces, such as compression, tension, bending, etc. are applied. The study of mechanical stress on health and aging is a continuously growing field, as major changes to the extracellular matrix and cell-to-cell adhesions can result in dramatic changes to tissue stiffness during aging and diseased conditions. For example, during normal aging, many tissues including the ovaries, skin, blood vessels, and heart exhibit increased stiffness, which can result in a significant reduction in function of that organ. As such, numerous model systems have recently emerged to study the impact of mechanical and physical stress on cell and tissue health, including cell-culture conditions with matrigels and other surfaces that alter substrate stiffness and ex vivo tissue models that can apply stress directly to organs like muscle or tendons. Here, we sought to develop a novel method in an in vivo, model organism setting to study the impact of mechanical stress on aging, by increasing substrate stiffness in solid agar medium of C. elegans . To our surprise, we found shockingly limited impact of growth of C. elegans on stiffer substrates, including limited effects on cellular health, gene expression, organismal health, stress resilience, and longevity. Overall, our studies reveal that altering substrate stiffness of growth medium for C. elegans have only mild impact on animal health and longevity; however, these impacts were not nominal and open up important considerations for C. elegans biologists in standardizing agar medium choice for experimental assays.

Small molecule inhibitors of the mitochondrial electron transport chain (ETC) hold significant promise to provide valuable insights to the field of mitochondrial research and aging biology. In this study, we investigated two molecules: mycothiazole (MTZ) - from the marine sponge C. mycofijiensis and its more stable semisynthetic analog 8-O-acetylmycothiazole (8-OAc) as potent and selective chemical probes based on their high efficiency to inhibit ETC complex I function. Similar to rotenone (Rote), a widely used ETC complex I inhibitor, these two molecules showed cytotoxicity to cancer cells but strikingly demonstrate a lack of toxicity to non-cancer cells, a highly beneficial feature in the development of anti-cancer therapeutics. Furthermore, in vivo experiments with these small molecules utilizing C.elegans model demonstrate their unexplored potential to investigate aging studies. We observed that both molecules have the ability to induce a mitochondria-specific unfolded protein response (UPRMT) pathway, that extends lifespan of worms when applied in their adult stage. Interestingly, we also found that these two molecules employ different pathways to extend lifespan in worms. Whereas MTZ utilize the transcription factors ATFS-1 and HSF-1, which are involved in the UPRMT and heat shock response (HSR) pathways respectively, 8-OAc only required HSF-1 and not ATFS-1 to mediate its effects. This observation underscores the value of applying stable, potent, and selective next generation chemical probes to elucidate an important insight into the functional roles of various protein subunits of ETC complexes and their regulatory mechanisms associated with aging.

Abstract The actin cytoskeleton is a three-dimensional scaffold of proteins that is a regulatory, energy-consuming network with dynamic properties to shape the structure and function of the cell. Proper actin function is required for many cellular pathways, including cell division, autophagy, chaperone function, endocytosis, and exocytosis. Deterioration of these processes manifests during aging and exposure to stress, which is in part due to the breakdown of the actin cytoskeleton. However, the regulatory mechanisms involved in preservation of cytoskeletal form and function are not well understood. Here, we performed a multi-pronged, cross-organismal screen combining a whole-genome CRISPR-Cas9 screen in human fibroblasts with in vivo C. elegans synthetic lethality screening. We identified the bromodomain protein, BET-1, as a key regulator of actin health and longevity. Overexpression of bet-1 preserves actin health at late age and promotes lifespan and healthspan in C. elegans. These beneficial effects are mediated through actin preservation by the transcriptional regulator function of BET-1. Together, our discovery assigns a key role for BET-1 in cytoskeletal health, highlighting regulatory cellular networks promoting cytoskeletal homeostasis.

Abstract Changes in lipid metabolism are associated with aging and age-related diseases, including proteopathies. The endoplasmic reticulum (ER) is uniquely a major hub for protein and lipid synthesis, making its function essential for both protein and lipid homeostasis. However, it is less clear how lipid metabolism and protein quality may impact each other. Here, we identity let-767 , a putative hydroxysteroid dehydrogenase, as an essential gene for both lipid and ER protein homeostasis. Knockdown of let-767 reduces lipid stores, alters ER morphology in a lipid-dependent manner, and also blocks induction of the Unfolded Protein Response of the ER (UPR ER ). Interestingly, a global reduction in lipogenic pathways restores UPR ER induction in animals with reduced let-767 . Specifically, we find that supplementation of 3-oxoacyl, the predicted metabolite directly upstream of let-767 , is sufficient to block induction of the UPR ER . This study highlights a novel interaction through which changes in lipid metabolism can alter a cell’s response to protein-induced stress.

Densely populated urban megacities, such as the Metropolitan Area of Mexico City, face the ongoing deterioration of air quality. Emissions from industrail factories and internal combustion vehicles are the main sources of pollutants. We have evaluated different transition trends from internal combustion engine vehicles as bus, truck and van, and motorcycle to electric vehicles through 2050. The total vehicle growth follows a second-degree polynomial trend. Bus growth exhibits a linear trend. Truck and van growth display a second-degree polynomial trend. Motorcycle growth also follows a second-degree polynomial trend. We found that the most significant reductions in transportation emissions are observed in CO2, followed by NOx, volatile organic compound (VOC), and particulate matter, with light and heavy vehicles being the primary contributors to total emissions. Mexico City serves as a pilot laboratory where both the challenges and potential solutions to an issue affecting millions of citizens can be observed. If proven effective and practical, these solutions could be applied to other megacities.