Abstract Glycaemic traits are used to diagnose and monitor type 2 diabetes, and cardiometabolic health. To date, most genetic studies of glycaemic traits have focused on individuals of European ancestry. Here, we aggregated genome-wide association studies in up to 281,416 individuals without diabetes (30% non-European ancestry) with fasting glucose, 2h-glucose post-challenge, glycated haemoglobin, and fasting insulin data. Trans-ancestry and single-ancestry meta-analyses identified 242 loci (99 novel; P <5×10 -8 ), 80% with no significant evidence of between-ancestry heterogeneity. Analyses restricted to European ancestry individuals with equivalent sample size would have led to 24 fewer new loci. Compared to single-ancestry, equivalent sized trans-ancestry fine-mapping reduced the number of estimated variants in 99% credible sets by a median of 37.5%. Genomic feature, gene-expression and gene-set analyses revealed distinct biological signatures for each trait, highlighting different underlying biological pathways. Our results increase understanding of diabetes pathophysiology by use of trans-ancestry studies for improved power and resolution.

ABSTRACT Insomnia is a common disorder linked with adverse long-term medical and psychiatric outcomes, but underlying pathophysiological processes and causal relationships with disease are poorly understood. Here we identify 57 loci for self-reported insomnia symptoms in the UK Biobank (n=453,379) and confirm their impact on self-reported insomnia symptoms in the HUNT study (n=14,923 cases, 47,610 controls), physician diagnosed insomnia in Partners Biobank (n=2,217 cases, 14,240 controls), and accelerometer-derived measures of sleep efficiency and sleep duration in the UK Biobank (n=83,726). Our results suggest enrichment of genes involved in ubiquitin-mediated proteolysis, phototransduction and muscle development pathways and of genes expressed in multiple brain regions, skeletal muscle and adrenal gland. Evidence of shared genetic factors is found between frequent insomnia symptoms and restless legs syndrome, aging, cardio-metabolic, behavioral, psychiatric and reproductive traits. Evidence is found for a possible causal link between insomnia symptoms and coronary heart disease, depressive symptoms and subjective well-being. One Sentence Summary We identify 57 genomic regions associated with insomnia pointing to the involvement of phototransduction and ubiquitination and potential causal links to CAD and depression.

The Belt and Road Initiative (BRI) stands as the most ambitious infrastructure project in history, marked by its scale of investment, extensive geographical reach across continents and countries, and a diverse array of projects from roads to digital networks. While the BRI's environmental sustainability has raised concerns, the impacts of construction materials used in these projects have been overlooked, especially in developing countries. Here, we map and account for the materials embodied in the BRI by integrating, for the first time, official governmental project reports, geographical information, and material flow analysis. We pinpoint and analyze the BRI material stocks in each individual project by material types, countries, regions, and sectors. Between 2008 and 2023, 328 million tons of construction materials have accumulated in 540 BRI projects around the world, mostly in Asia and Africa. Aggregates (sand and gravel) constitute the largest share (82%), followed by cement, steel, and other materials. Most of the materials are used in transportation infrastructure. Our work further highlights some limitations in terms of data quality for such sustainability assessments. By shedding light on the significant impact of BRI projects on raw material usage across the globe, this study sets the stage for further investigations into environmental impacts of BRI and material stock-flow-nexus from perspective of an initiative.

Both short and long sleep are associated with an adverse lipid profile, likely through different biological pathways. To provide new insights in the biology of sleep-associated adverse lipid profile, we conducted multi-ancestry genome-wide sleep-SNP interaction analyses on three lipid traits (HDL-c, LDL-c and triglycerides). In the total study sample (discovery + replication) of 126,926 individuals from 5 different ancestry groups, when considering either long or short total sleep time interactions in joint analyses, we identified 49 novel lipid loci, and 10 additional novel lipid loci in a restricted sample of European-ancestry cohorts. In addition, we identified new gene-sleep interactions for known lipid loci such as LPL and PCSK9. The novel gene-sleep interactions had a modest explained variance in lipid levels: most notable, gene-short-sleep interactions explained 4.25% of the variance in triglyceride concentration. Collectively, these findings contribute to our understanding of the biological mechanisms involved in sleep-associated adverse lipid profiles.

Study Objectives: Excessive daytime sleepiness (EDS) is a consequence of inadequate sleep, or of a primary disorder of sleep-wake control. Population variability in prevalence of EDS and susceptibility to EDS are likely due to genetic and biological factors as well as social and environmental influences. Epigenetic modifications (such as DNA methylation-DNAm) are potential influences on a range of health outcomes. Here, we explored the association between DNAm and daytime sleepiness quantified by the Epworth Sleepiness Scale (ESS). Methods: We performed multi-ethnic and ethnic-specific epigenome-wide association studies for DNAm and ESS in 619 individuals from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Replication was assessed in the Cardiovascular Health Study (CHS). Genetic variants in genes proximal to ESS-associated DNAm were analyzed to identify methylation quantitative trait loci and followed with replication of genotype-sleepiness associations in the UK Biobank. Results: 61 methylation sites were associated with ESS (FDR < 0.1) in African Americans only, including an association in KCTD5, a gene strongly implicated in sleep. One association (cg26130090) replicated in CHS African Americans (p-value 0.0004). We identified a sleepiness-associated methylation site in the gene RAI1, a gene associated with sleep and circadian phenotypes. In a follow-up analysis, a genetic variant within RAI1 associated with both DNAm and sleepiness score. The variant's association with sleepiness was replicated in the UK Biobank. Conclusions: Our analysis identified methylation sites in multiple genes that may be implicated in EDS. These sleepiness-methylation associations were specific to African Americans. Future work is needed to identify mechanisms driving ancestry-specific methylation effects.

de novo Mutations (DNMs), or mutations that appear in an individual despite not being seen in their parents, are an important source of genetic variation whose impact is relevant to studies of human evolution, genetics, and disease. Utilizing high-coverage whole genome sequencing data as part of the Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program, we directly estimate and analyze DNM counts, rates, and spectra from 1,465 trios across an array of diverse human populations. Using the resulting call set of 86,865 single nucleotide DNMs, we find a significant positive correlation between local recombination rate and local DNM rate, which together can explain up to 35.5% of the genome-wide variation in population level rare genetic variation from 41K unrelated TOPMed samples. While genome-wide heterozygosity does correlate weakly with DNM count, we do not find significant differences in DNM rate between individuals of European, African, and Latino ancestry, nor across ancestrally distinct segments within admixed individuals. However, interestingly, we do find significantly fewer DNMs in Amish individuals compared with other Europeans, even after accounting for parental age and sequencing center. Specifically, we find significant reductions in the number of T→C mutations in the Amish, which seems to underpin their overall reduction in DNMs. Finally, we calculate near-zero estimates of narrow sense heritability (h2), which suggest that variation in DNM rate is significantly shaped by non-additive genetic effects and/or the environment, and that a less mutagenic environment may be responsible for the reduced DNM rate in the Amish.

Abstract Long and short sleep duration are associated with elevated blood pressure (BP), possibly through effects on molecular pathways that influence neuroendocrine and vascular systems. To gain new insights into the genetic basis of sleep-related BP variation, we performed genome-wide gene by short or long sleep duration interaction analyses on four BP traits (systolic BP, diastolic BP, mean arterial pressure, and pulse pressure) across five ancestry groups using 1 degree of freedom (1df) interaction and 2df joint tests. Primary multi-ancestry analyses in 62,969 individuals in stage 1 identified 3 novel loci that were replicated in an additional 59,296 individuals in stage 2, including rs7955964 ( FIGNL2/ANKRD33 ) showing significant 1df interactions with long sleep duration and rs73493041 ( SNORA26/C9orf170 ) and rs10406644 ( KCTD15/LSM14A ) showing significant 1df interactions with short sleep duration (P int < 5×10 −8 ). Secondary ancestry-specific two-stage analyses and combined stage 1 and 2 analyses additionally identified 23 novel loci that need external replication, including 3 and 5 loci showing significant 1df interactions with long and short sleep duration, respectively (P int < 5×10 −8 ). Multiple genes mapped to our 26 novel loci have known functions in sleep-wake regulation, nervous and cardiometabolic systems. We also identified new gene by long sleep interactions near five known BP loci (≤1Mb) including NME7, FAM208A, MKLN1, CEP164 , and RGL3/ELAVL3 (P int < 5×10 −8 ). This study indicates that sleep and primary mechanisms regulating BP may interact to elevate BP level, suggesting novel insights into sleep-related BP regulation.

ABSTRACT We investigated the concordance of mitochondrial DNA heteroplasmic mutations (heteroplasmies) in different types of maternal pairs (n=6,745 pairs) of European (EA, n=4,718 pairs) and African (AA, n=2,027 pairs) Americans with whole genome sequences (WGSs). The average concordance rate of heteroplasmies was highest between mother-offspring pairs, followed by sibling-sibling pairs and more distantly related maternal pairs in both EA and AA participants. The allele fractions of concordant heteroplasmies exhibited high correlation (R 2 =0.8) between paired individuals. Compared to concordant heteroplasmies, discordant ones were more likely to locate in coding regions, be nonsynonymous or nonsynonymous-deleterious (p<0.001). The average number of heteroplasmies per individual (i.e. heteroplasmic burden) was at a similar level until older age (70-80 years old) and increased significantly thereafter (p<0.01). The burden of deleterious heteroplasmies (combined annotation-dependent depletion score≥15), however, was significantly correlated with advancing age (20-44, 45-64, ≥65 years, p-trend=0.01). A genome-wide association analysis of the heteroplasmic burden identified many significant (P<5e-8) common variants (minor allele frequency>0.05) at 11p11.12. Many of the top SNPs act as strong long-range cis regulators of protein tyrosine phosphatase receptor type J. This study provides further evidence that mtDNA heteroplasmies may be inherited or somatic. Somatic heteroplasmic variants increase with advancing age and are more likely to have an adverse impact on mitochondrial function. Further studies are warranted for functional characterization of the deleterious heteroplasmies occurring with advancing age and the association of the 11p11.12 region of the nuclear genome with mtDNA heteroplasmy.

Abstract Sleep-disordered breathing (SDB) is a common disorder associated with significant morbidity. Through the NHLBI Trans-Omics for Precision Medicine (TOPMed) program we report the first whole-genome sequence analysis of SDB. We identified 4 rare gene-based associations with SDB traits in 7,988 individuals of diverse ancestry and 4 replicated common variant associations with inclusion of additional samples (n=13,257). We identified a multi-ethnic set-based rare-variant association (p = 3.48 × 10 −8 ) on chromosome X with ARMCX3 . Transcription factor binding site enrichment identified associations with genes implicated with respiratory and craniofacial traits. Results highlighted associations in genes that modulate lung development, inflammation, respiratory rhythmogenesis and HIF1A -mediated hypoxic response.