Dipeptide repeat peptides on the attack Certain neurodegenerative diseases, including amyotrophic lateral sclerosis (ALS), are associated with expanded dipeptides translated from RNA transcripts of disease-associated genes (see the Perspective by West and Gitler). Kwon et al. show that the peptides encoded by the expanded repeats in the C9orf72 gene interfere with the way cells make RNA and kill cells. These effects may account for how this genetic form of ALS causes disease. Working in Drosophila , Mizielinska et al. aimed to distinguish between the effects of repeat-containing RNAs and the dipeptide repeat peptides that they encode. The findings provide evidence that dipeptide repeat proteins can cause toxicity directly. Science , this issue p. 1139 and p. 1192 ; see also p. 1118

Background: Over 2000 protein kinases regulate cellular functions. Screening for inhibitors of some of these kinases has already yielded some potent and selective compounds with promising potential for the treatment of human diseases.Results: The marine sponge constituent hymenialdisine is a potent inhibitor of cyclin-dependent kinases, glycogen synthase kinase-3β and casein kinase 1. Hymenialdisine competes with ATP for binding to these kinases. A CDK2–hymenialdisine complex crystal structure shows that three hydrogen bonds link hymenialdisine to the Glu81 and Leu83 residues of CDK2, as observed with other inhibitors. Hymenialdisine inhibits CDK5/p35 in vivo as demonstrated by the lack of phosphorylation/down-regulation of Pak1 kinase in E18 rat cortical neurons, and also inhibits GSK-3 in vivo as shown by the inhibition of MAP-1B phosphorylation. Hymenialdisine also blocks the in vivo phosphorylation of the microtubule-binding protein tau at sites that are hyperphosphorylated by GSK-3 and CDK5/p35 in Alzheimer's disease (cross-reacting with Alzheimer's-specific AT100 antibodies).Conclusions: The natural product hymenialdisine is a new kinase inhibitor with promising potential applications for treating neurodegenerative disorders.

Abstract Cathepsin B is a cysteine protease that is implicated in multiple aspects of Alzheimer’s disease pathogenesis. The endogenous inhibitor of this enzyme, cystatin B ( CSTB) is encoded on chromosome 21. Thus, individuals who have Down syndrome, a genetic condition caused by having an additional copy of chromosome 21, have an extra copy of an endogenous inhibitor of the enzyme. Individuals who have Down syndrome are also at significantly increased risk of developing early-onset Alzheimer’s disease (EOAD). The impact of the additional copy of cystatin B ( CSTB) on Alzheimer’s disease development in people who have Down syndrome is not well understood. Here we compared the biology of cathepsin B and cystatin B (CSTB) in individuals who had Down syndrome and Alzheimer’s disease, with disomic individuals who had Alzheimer’s disease or were ageing healthily. We find that the activity of cathepsin B enzyme is decreased in the brain of people who had Down syndrome and Alzheimer’s disease compared with disomic individuals who had Alzheimer’s disease. This change occurs independently of an alteration in the abundance of the mature enzyme or the number of cathepsin B + cells. We find that the abundance of cystatin B (CSTB) is significantly increased in the brains of individuals who have Down syndrome and Alzheimer’s disease compared to disomic individuals both with and without Alzheimer’s disease and we go on to investigate how this impacts enzyme activity in mouse and human cellular preclinical models of Down syndrome.

Abstract Individuals who have Down syndrome frequently develop early onset Alzheimer’s disease, a neurodegenerative condition caused by the build-up of aggregated amyloid-β and tau proteins in the brain. Amyloid-β is produced by APP, a gene located on chromosome 21. People who have Down syndrome have three copies of chromosome 21 and thus also an additional copy of APP ; this genetic change drives the early development of Alzheimer’s disease in these individuals. Here we use a combination of next-generation mouse models of Down syndrome (Tc1, Dp3Tyb, Dp(10)2Yey and Dp(17)3Yey) and a knockin mouse model of amyloid-β accumulation ( App NL-F ) to determine how chromosome 21 genes other than APP modulate APP/amyloid-β in the brain when in three copies. We demonstrate that three copies of other chromosome 21 genes are sufficient to partially ameliorate amyloid-β accumulation in the brain. We go on to identify a subregion of chromosome 21 that contains the gene/genes causing this decrease in amyloid-β accumulation and investigate the role of two lead candidate genes Dyrk1a and Bace2 . Thus an additional copy of chromosome 21 genes, other than APP , can modulate APP/amyloid-β in the brain under physiological conditions. This work provides critical mechanistic insight into the development of disease and an explanation for the typically later age of onset of dementia in people who have AD-DS compared to those who have familial AD caused by triplication of APP .

Abstract Individuals who have Down syndrome (caused by trisomy of chromosome 21), have a greatly elevated risk of early-onset Alzheimer’s disease, in which amyloid-β accumulates in the brain. Amyloid-β is a product of the chromosome 21 gene APP (amyloid precursor protein) and the extra copy or ‘dose’ of APP is thought to be the cause of this early-onset Alzheimer’s disease. However, other chromosome 21 genes likely modulate disease when in three-copies in people with Down syndrome. Here we show that an extra copy of chromosome 21 genes, other than APP , influences APP/Aβ biology. We crossed Down syndrome mouse models with partial trisomies, to an APP transgenic model and found that extra copies of subgroups of chromosome 21 gene(s) modulate amyloid-β aggregation and APP transgene-associated mortality, independently of changing amyloid precursor protein abundance. Thus, genes on chromosome 21, other than APP , likely modulate Alzheimer’s disease in people who have Down syndrome.

Abstract People with Down syndrome (DS), caused by trisomy of chromosome 21 have a greatly increased risk of developing Alzheimer’s disease (AD). This is in part because of triplication of a chromosome 21 gene, APP . This gene encodes amyloid precursor protein, which is cleaved to form amyloid-β that accumulates in the brains of people who have AD. Recent experimental results demonstrate that a gene or genes on chromosome 21, other than APP, when triplicated significantly accelerate amyloid pathology in a transgenic mouse model of amyloid-β deposition. Multiple lines of evidence indicate that cysteine cathepsin activity influences APP cleavage and amyloid-β accumulation. Located on human chromosome 21 (Hsa21) is an endogenous inhibitor of cathepsin proteases, CYSTATIN B ( CSTB) which is proposed to regulate cysteine cathepsin activity in vivo . Here we determined if three copies of the mouse gene Cstb is sufficient to modulate beta amyloid (Aβ) accumulation and cathepsin activity in a transgenic APP mouse model. Duplication of Cstb resulted in an increase in transcriptional and translational levels of Cstb in the mouse cortex but had no effect on the deposition of insoluble Aβ plaques or the levels of soluble or insoluble Aβ 42 , Aβ 40 , or Aβ 38 in 6-month old mice. In addition, the increased CSTB did not alter the activity of cathepsin B enzyme in the cortex of 3-month old mice. These results indicate that the single-gene duplication of Cstb is insufficient to elicit a disease-modifying phenotype in the dupCstb x tgAPP mice, underscoring the complexity of the genetic basis of AD-DS and the importance of multiple gene interactions in disease.

Abstract Individuals who have Down syndrome (trisomy 21) are at greatly increased risk of developing Alzheimer’s disease – dementia. Alzheimer’s disease is characterised by the accumulation in the brain of amyloid-β plaques that are a product of amyloid precursor protein, encoded by the APP gene on chromosome 21. In Down syndrome the first site of amyloid-β accumulation is within endosomes and changes to endosome biology occur early in disease. Here we determine if primary mouse embryonic fibroblasts isolated from two mouse models of Down syndrome can be used to study endosome and APP cell biology. We report that in these cellular models of Down syndrome endosome number, size and APP processing are not altered, likely because APP is not dosage sensitive in these models, despite three copies of App .

Abstract Down syndrome, resulting from trisomy of human chromosome 21, is a common form of chromosomal disorder that results in intellectual disability and altered risk of several medical conditions. Individuals with Down syndrome have a greatly increased risk of Alzheimer’s disease (DSAD), due to the presence of the APP gene on chromosome 21 that encodes the amyloid-β precursor protein (APP). APP can be processed to generate amyloid-β, which accumulates in plaques in the brains of people who have Alzheimer’s disease and is the upstream trigger of disease. Cathepsin B has potential roles in both APP processing and amyloid-β degradation and has been suggested to contribute to amyloid-β accumulation. An endogenous inhibitor of Cathepsin B, Cystatin B ( CSTB ), is encoded on chromosome 21. The abundance of this protein is increased in the brains of individuals with DSAD, which may be associated with a decrease in Cathepsin B activity compared to individuals who have Alzheimer’s disease in the general population. Whether targeting CSTB can modulate Cathepsin B activity in the context of trisomy of chromosome 21 is unclear. Here we test if reducing CSTB can alter Cathepsin B activity in a mouse and a cellular model of trisomy of chromosome 21. We find that reducing CSTB abundance increases Cathepsin B activity in disomic controls but not in the presence of trisomy of chromosome 21. These findings offer new insights into the role of CSTB in regulating Cathepsin B activity.