Magnetic resonance imaging volumetry studies report inverted U-patterns with increasing white-matter (WM) volume into middle age suggesting protracted WM maturation compared with the cortical gray matter. Diffusion tensor imaging (DTI) is sensitive to degree and direction of water permeability in biological tissues, providing in vivo indices of WM microstructure. The aim of this cross-sectional study was to delineate age trajectories of WM volume and DTI indices in 430 healthy subjects ranging 8-85 years of age. We used automated regional brain volume segmentation and tract-based statistics of fractional anisotropy, mean, and radial diffusivity as markers of WM integrity. Nonparametric regressions were used to fit the age trajectories and to estimate the timing of maximum development and deterioration in aging. Although the volumetric data supported protracted growth into the sixth decade, DTI indices plateaued early in the fourth decade across all tested regions and then declined slowly into late adulthood followed by an accelerating decrease in senescence. Tractwise and voxel-based analyses yielded regional differences in development and aging but did not provide ample evidence in support of a simple last-in-first-out hypothesis of life-span changes.

Age-related changes in brain structure result from a complex interplay between various neurobiological processes, which may contribute to more complex trajectories than can be described by simple linear or quadratic models.We used a non-parametric smoothing spline approach to delineate cross-sectionally estimated age-trajectories of the volume of 17 neuroanatomical structures in 1100 healthy adults (18-94 years).Accelerated estimated decline in advanced age characterized some structures, e.g.hippocampus, but was not the norm.For most areas, one or two critical ages were identified, characterized by changes in the estimated rate of change.One year follow up data from 142 healthy older adults (60-91 years) confirmed the existence of estimated change from the cross-sectional analyses for all areas except one (caudate).The cross-sectional and the longitudinal analyses agreed well on the rank order of age effects on specific brain structures (Spearman´s ρ = .91).The main conclusions are that most brain structures do not follow a simple path throughout adult life, and that accelerated decline in high age is not the norm of healthy brain aging.

Primate cortical evolution has been characterized by massive and disproportionate expansion of a set of specific regions in the neocortex. The associated increase in neocortical neurons comes with a high metabolic cost, thus the functions served by these regions must have conferred significant evolutionary advantage. Here, across a series of experiments, we show that the evolutionary high-expanding 'hotspots' - as estimated from patterns of evolutionary expansion from several primate species - share functional connections with different brain networks in a context-dependent manner. This capacity of the hotspots to connect flexibly with various specialized brain networks depending on particular cognitive requirements suggests that their selective growth and sustainment in evolution has been linked to their involvement in supramodal cognition. In accordance with an evolutionary-developmental view, we find that this ability to flexibly modulate functional connections as a function of cognitive state emerges gradually through childhood, with a prolonged developmental trajectory plateauing in young adulthood.

Seminal human brain histology work has demonstrated developmental waves of myelination. Here, using a micro-structural magnetic resonance imaging (MRI) marker sensitive to myelin, we studied fine-grained age differences to deduce waves of growth, stability, and decline of cortical myelination over the life-cycle. In 484 participants, aged 8-85 years, we fitted smooth growth curves to T1- to T2-weighted ratio in each of 360 regions from one of 7 cytoarchitectonic classes. From the first derivatives of these generally inverted-U trajectories, we defined three milestones: the age at peak growth; the age at onset of a stable plateau; and the age at the onset of decline. Age at peak growth had a bimodal distribution comprising an early (pre-pubertal) wave of primary sensory and motor cortices and a later (post-pubertal) wave of association, insular and limbic cortices. Most regions reached stability in the 30s but there was a second wave reaching stability in the 50s. Age at onset of decline was also bimodal: in some right hemisphere regions, the curve declined from the 60s, but in other left hemisphere regions, there was no significant decline from the stable plateau. Network analysis of the micro-structural connectome revealed that late developing (second wave) regions had significantly higher degree and other measures of centrality. These results are consistent with regionally heterogeneous waves of intracortical myelinogenesis and age-related demyelination, which may be relevant to the onset of neuropsychiatric disorders, and dementia, and the staged acquisition and decline of motor and cognitive skills over the course of the life-cycle.

It is suggested that the functional mechanisms behind specific forms of cognition, particularly episodic memory, may be dynamic over the lifespan and that cognitive preservation or decay in older age thus relies on age-specific mechanisms such as compensatory processes. Here instead, we tested whether the functional foundations of successful episodic memory encoding adhere to a principle of lifespan continuity, shaped by developmental, structural and evolutionary influences. We identified the generic lifespan patterns of memory encoding function across the brain (n = 540; age range = 6 - 82 years). The lifespan trajectories of brain activity were organized in a topologically meaningful manner and aligned to fundamental aspects of brain organization, such as large-scale connectivity hierarchies and evolutionary cortical expansion gradients. None of the normative trajectories of encoding function was solely determined by late-life patterns of activity, but rather showed continuities across development and adulthood. Inter-individual differences in activity in age-sensitive regions were predicted by general cognitive abilities and variation in grey matter structure, which are core variables of cognitive and structural change throughout the lifespan. Altogether, the results provide evidence for the lifelong continuity of the functional foundations of episodic memory which are bounded by both brain architecture and core mechanisms of cognitive and structural change over life. We provide novel support for a perspective on memory aging in which maintenance and decay of episodic memory in older age needs to be understood from a comprehensive life-long perspective rather than as a late-life phenomenon only.

Abstract Even partly consolidated memories can be forgotten given sufficient time, but the brain activity associated with durability of episodic memory at different time scales remains unclear. Here, we aimed to identify brain activity associated with retrieval of partly consolidated episodic memories that continued to be remembered in the future. Forty-nine younger (20 to 38 years; 25 females) and 43 older adults (60 to 80 years, 25 females) were scanned with functional magnetic resonance imaging during associative memory retrieval 12 h post-encoding. Twelve hours is sufficient to allow short-term synaptic consolidation as well as early post-encoding replay to initiate memory consolidation. Successful memory trials were classified into durable and transient source memories based on responses from a memory test ~6 d post-encoding. Results demonstrated that successful retrieval of future durable vs. transient memories was supported by increased activity in a medial prefrontal and ventral parietal area. Individual differences in activation as well as the subjective vividness of memories during encoding were positively related to individual differences in memory performance after 6 d. The results point to a unique and novel aspect of brain activity supporting long-term memory, in that activity during retrieval of memories even after 12 h of consolidation contains information about potential for long-term durability.

Cortical thinning occurs throughout the entire life and extends to late-life neurodegeneration, yet the neurobiological substrates are poorly understood. Here, we used a virtual-histology technique and gene expression data from the Allen Human Brain Atlas to compare the regional profiles of longitudinal cortical thinning through life (4004 MRIs) with those of gene expression for several neuronal and non-neuronal cell types. The results were replicated in three independent longitudinal datasets. We found that inter-regional profiles of cortical thinning related to expression profiles for marker genes of CA1 pyramidal cells, astrocytes and microglia during development and in aging. During the two stages of life, the relationships went in opposite directions: greater gene expression related to less thinning in development and vice versa in aging. The association between cortical thinning and cell-specific gene expression was also present in mild cognitive impairment and Alzheimer′s Disease. These findings suggest a role of astrocytes and microglia in promoting and supporting neuronal growth and dendritic structures through life that affects cortical thickness during development, aging, and neurodegeneration. Overall, the findings contribute to our understanding of the neurobiology underlying variations in MRI-derived estimates of cortical thinning through life and late-life disease.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

Abstract Some older adults show superior memory performance compared to same-age peers, even performing on par with young participants. These are often referred to as SuperAgers . It is not known whether their superior memory function is caused by special features of their brains in aging, or whether superior memory has the same brain foundation throughout adult life. To address this, we measured hippocampal volume and atrophy, microstructural integrity by diffusion tensor imaging, and activity during an episodic memory encoding and retrieval task, in 277 cognitively healthy adults (age 20.1-81.5 years at baseline, mean 49.2 years). For quantification of hippocampal atrophy, all participants had repeated MRIs, from two to seven examinations, covering a mean of 9.3 years between first and last scan (2.5-17.3 years). 15.7% of the participants above 60 years had episodic memory scores above the mean of the young and middle-aged participants and were classified as SuperAgers. We found that superior memory in older adults was associated with higher retrieval activity in the anterior hippocampus and less hippocampal atrophy. However, there were no significant age-interactions, suggesting that the relationships reflected stable correlates of superior memory function. Although SuperAgers had superior memory compared to their same-age peers, they still performed worse than the best-performing young participants. Further, age-memory performance curves across the full age-range were similar for participants with superior memory performance compared to those with normal and low performance. These trajectories were based on cross-sectional data, but do not indicate preserved memory among the superior functioning older adults. In conclusion, the current results confirm that aspects of hippocampal structure and function are related to superior memory across age, without evidence to suggest that SuperAgers have special features compared to their younger counterparts.

Abstract In neuroimaging research, tracking individuals over time is key to understanding the interplay between brain changes and genetic, environmental, or cognitive factors across the lifespan. Yet, the extent to which we can estimate the individual trajectories of brain change over time with precision remains uncertain. In this study, we estimated the reliability of structural brain change in cognitively healthy adults from multiple samples and assessed the influence of follow-up time and number of observations. Estimates of cross-sectional measurement error and brain change variance were obtained using the longitudinal FreeSurfer processing stream. Our findings showed, on average, modest longitudinal reliability with two years of follow-up. Increasing the follow-up time was associated with a substantial increase in longitudinal reliability while the impact of increasing the number of observations was comparatively minor. On average, 2-year follow-up studies require ≈2.7 and ≈4.0 times more individuals than designs with follow-ups of 4 and 6 years to achieve comparable statistical power. Subcortical volume exhibited higher longitudinal reliability compared to cortical area, thickness, and volume. The reliability estimates were comparable to those estimated from empirical data. The reliability estimates were affected by both the cohort’s age where younger adults had lower reliability of change, and the preprocessing pipeline where the FreeSurfer’s longitudinal stream was notably superior than the cross-sectional. Suboptimal reliability inflated sample size requirements and compromised the ability to distinguish individual trajectories of brain aging. This study underscores the importance of long-term follow-ups and the need to consider reliability in longitudinal neuroimaging research.

Abstract Memory encoding and retrieval are critical sub-processes of episodic memory. While the hippocampus is involved in both, its connectivity with the neocortex during memory processing in humans has been elusive. This is partially due to variations in demands in common memory tasks, which inevitably recruit cognitive processes other than episodic memory. Conjunctive analysis of data from different tasks with the same core elements of encoding and retrieval can reduce the intrusion of patterns related to subsidiary perceptual and cognitive processing. Leveraging data from two large-scale functional resonance imaging studies with different episodic memory tasks (514 and 237 participants), we identified core hippocampal-cortical networks active during memory processing. Anterior and posterior hippocampus had distinct connectivity profiles, which were stable across resting state and memory tasks. Whereas no encoding-specific connectome emerged across tasks, during retrieval hippocampal connectivity was increased with areas known to be active during recollection, including medial prefrontal, inferior parietal, and parahippocampal cortices. This indicates that the stable functional connectivity of the hippocampus along its longitudinal axis is superposed by increased functional connectivity with the recollection network during retrieval, while encoding connectivity likely reflects contextual factors.