Abstract The lack of mechanically effective contraction of the left atrium (LA) during atrial fibrillation (AF) disturbs blood flow, increasing the risk of thrombosis and ischemic stroke. Thrombosis is most likely in the left atrial appendage (LAA), a small narrow sac where blood is prone to stagnate. Slow flow promotes the formation of erythrocyte aggregates in the LAA, also known as rouleaux, causing viscosity gradients that are usually disregarded in patient-specific simulations. To evaluate these non-Newtonian effects, we built atrial models derived from 4D computed tomography scans of patients and carried out computational fluid dynamics simulations using the Carreau-Yasuda constitutive relation. We examined six patients, three of whom had AF and LAA thrombosis or a history of transient ischemic attacks (TIAs). We modeled the effects of hematocrit and rouleaux formation kinetics by varying the parameterization of the Carreau-Yasuda relation and modulating non-Newtonian viscosity changes based on residence time. Comparing non-Newtonian and Newtonian simulations indicates that slow flow in the LAA increases blood viscosity, altering secondary swirling flows and intensifying blood stasis. While some of these effects can be subtle when examined using instantaneous metrics like shear rate or kinetic energy, they are manifested in the blood residence time, which accumulates over multiple heartbeats. Our data also reveal that LAA blood stasis worsens when hematocrit increases, offering a potential new mechanism for the clinically reported correlation between hematocrit and stroke incidence. In summary, we submit that hematocrit-dependent non-Newtonian blood rheology should be considered in calculating patient-specific blood stasis indices by computational fluid dynamics.

Abstract Atrial fibrillation (AF) alters left atrial (LA) hemodynamics, which can lead to thrombosis in the left atrial appendage (LAA), systemic embolism and stroke. A personalized risk-stratification of AF patients for stroke would permit improved balancing of preventive anticoagulation therapies against bleeding risk. We investigated how LA anatomy and function impact LA and LAA hemodynamics, and explored whether patient-specific analysis by computational fluid dynamics (CFD) can predict the risk of LAA thrombosis. We analyzed 4D-CT acquisitions of LA wall motion with an in-house immersed-boundary CFD solver. We considered six patients with diverse atrial function, three without a LAA thrombus (LAAT/TIA-neg), and three with either a LAA thrombus (removed digitally before running the simulations) or a history of transient ischemic attacks (LAAT/TIA-pos). We found that blood inside the left atrial appendage of LAAT/TIA-pos patients had marked alterations in residence time and kinetic energy when compared with LAAT/TIA-neg patients. In addition, we showed how the LA conduit, reservoir and booster functions distinctly affect LA and LAA hemodynamics. While the flow dynamics of fixed-wall and moving-wall simulations differ significantly, fixed-wall simulations risk-stratified our small cohort for LAA thrombosis only slightly worse than moving-wall simulations.

Clot formation is a crucial process that prevents bleeding, but can lead to severe disorders when imbalanced. This process is regulated by the coagulation cascade, a biochemical network that controls the enzyme thrombin, which converts soluble fibrinogen into the fibrin fibers that constitute clots. Coagulation cascade models are typically complex and involve dozens of partial differential equations (PDEs) representing various chemical species' transport, reaction kinetics, and diffusion. Solving these PDE systems computationally is challenging, due to their large size and multi-scale nature. We propose a multi-fidelity strategy to increase the efficiency of coagulation cascade simulations. Leveraging the slower dynamics of molecular diffusion, we transform the governing PDEs into ordinary differential equations (ODEs) representing the evolution of species concentrations versus blood residence time. We then Taylor-expand the ODE solution around the zero-diffusivity limit to obtain spatiotemporal maps of species concentrations in terms of the statistical moments of residence time, , and provide the governing PDEs for . This strategy replaces a high-fidelity system of N PDEs representing the coagulation cascade of N chemical species by N ODEs and p PDEs governing the residence time statistical moments. The multi-fidelity order( p ) allows balancing accuracy and computational cost, providing a speedup of over N/p compared to high-fidelity models. Using a simplified coagulation network and an idealized aneurysm geometry with a pulsatile flow as a benchmark, we demonstrate favorable accuracy for low-order models of p = 1 and p = 2. These models depart from the high-fidelity solution by under 16% ( p = 1) and 5% ( p = 2) after 20 cardiac cycles. The favorable accuracy and low computational cost of multi-fidelity models could enable unprecedented coagulation analyses in complex flow scenarios and extensive reaction networks. Furthermore, it can be generalized to advance our understanding of other systems biology networks affected by blood flow.

Computational fluid dynamics can compute fractional flow reserve (FFR) accurately. However, existing models are limited by either the intravascular hemodynamic phenomarkers that can be captured or the fidelity of geometries that can be modeled.

BACKGROUND: Progress in science and technology have created the capabilities and alternatives to symptom-driven medical care. Reducing premature mortality associated with age-related chronic diseases, such as cancer and cardiovascular disease, is an urgent priority we address using advanced screening detection. METHODS: We enrolled active adults for early detection of risk for age-related chronic disease associated with premature mortality. Whole genome sequencing together with: global metabolomics, 3D/4D imaging using non-contrast whole body magnetic resonance imaging and echocardiography, and 2-week cardiac monitoring were employed to detect age-related chronic diseases and risk for diseases. RESULTS: We detected previously unrecognized age-related chronic diseases requiring prompt (<30 days) medical attention in 17 (8%, 1:12) of 209 study participants, including 4 participants with early stage neoplasms (2%, 1:50). Likely mechanistic genomic findings correlating with clinical data were identified in 52 participants (25%, 1:4). More than three-quarters of participants (n=164, 78%, 3:4) had evidence of age-related chronic diseases or associated risk factors. CONCLUSIONS: Precision medicine screening using genomics with other advanced clinical data among active adults identified unsuspected disease risks for age-related chronic diseases associated with premature mortality. This technology-driven phenotype screening approach has the potential to extend healthy life among active adults through improved early detection and prevention of age-related chronic diseases. Our success provides a scalable strategy to move medical practice and discovery toward risk detection and disease modification thus achieving healthier extension of life.

We report the results of a three-year precision medicine study that enrolled 1190 presumed healthy participants at a single research clinic. To enable a better assessment of disease risk and improve diagnosis, a precision health platform that integrates non-invasive functional measurements and clinical tests combined with whole genome sequencing (WGS) was developed. The platform included WGS, comprehensive quantitative non-contrast whole body (WB) and brain magnetic resonance imaging/angiography (MRI/MRA), computed tomography (CT) coronary artery calcium scoring, electrocardiogram, echocardiogram, continuous cardiac monitoring, clinical laboratory tests, and metabolomics. In our cohort, 24.3% had medically significant genetic findings (MSF) which may contribute to increased risk of disease. A total of 206 unique medically significant variants in 111 genes were identified, and forty individuals (3.4%) had more than one MSF. Phenotypic testing revealed: 34.2% of our cohort had a metabolomics profile suggestive of insulin resistance, 29.2% had elevated liver fat identified by MRI, 16.4% had clinically important cardiac structure or cardiac function abnormalities on cardiac MRI or ECHO, 8.8% had a high cardiovascular risk on CT coronary artery calcium scoring (Agatston calcium score higher than 400, Relative Risk of 7.2), 8.0% had arrhythmia found on continuous rhythm monitoring, 6.5% had cardiac conduction disorders found on EKG, 2% had previously undetected tumors detected by WB MRI, and 2.5% had previously undetected aneurysms detected by non-contrast MRI/MRA. Using family histories, personal histories, and test results, clinical and phenotypic findings were correlated with genomic findings in 130 study participants (63.1%) with high to moderate penetrance variants, suggesting the precision health platform improves the diagnostic process in asymptomatic individuals who were at risk. Cardiovascular and endocrine diseases achieved considerable clinical associations between MSFs and clinical phenotypes (89% and 72%, respectively). These findings demonstrate the value of integrating WGS and noninvasive clinical assessments for a rapid and integrated point-of-care clinical diagnosis of age-related diseases that contribute to premature mortality.

Abstract Disruptions to left atrial (LA) blood flow, such as those caused by atrial fibrillation (AF), can lead to thrombosis in the left atrial appendage (LAA) and an increased risk of systemic embolism. LA hemodynamics are influenced by various factors, including LA anatomy and function, and pulmonary vein (PV) inflow conditions. In particular, the PV flow split can vary significantly among and within patients depending on multiple factors. In this study, we investigated how changes in PV flow split affect LA flow transport, focusing on blood stasis in the LAA, using a high-fidelity patient-specific computational fluid dynamics (CFD) model. We analyzed LA anatomies from eight patients with varying atrial function, including three with AF and either a LAA thrombus or a history of TIAs. Using four different flow splits (60/40% and 55/45% through right and left PVs, even flow rate, and same velocity through each PV), we found that flow patterns are sensitive to PV flow split variations, particularly in planes parallel to the mitral valve. Changes in PV flow split also had a significant impact on blood stasis and could contribute to increased risk for thrombosis inside the LAA, particularly in patients with AF and previous LAA thrombus or a history of TIAs. Our study highlights the importance of considering patient-specific PV flow split variations when assessing LA hemodynamics and identifying patients at increased risk for thrombosis and stroke.

Abstract Background: Giant coronary artery aneurysms and myocardial fibrosis after Kawasaki disease may lead to devastating cardiovascular outcomes. We characterised the vascular and myocardial outcomes in five selected Kawasaki disease patients with a history of giant coronary artery aneurysms that completely regressed. Methods: Five patients were selected who had giant coronary artery aneurysm in early childhood that regressed when studied 12–33 years after Kawasaki disease onset. Coronary arteries were imaged by coronary CT angiography, and coronary artery calcium volume scores were determined. We used endocardial strain measurements from CT imaging to assess myocardial regional wall function. Calprotectin and galectin-3 (gal-3) as biomarkers of inflammation and myocardial fibrosis were measured by enzyme-linked immunosorbent assay. Results: The five selected patients with regressed giant coronary artery aneurysms had calcium scores of zero, normal levels of calprotectin and gal-3, and normal appearance of the coronary arteries by coronary computed tomography angiography. CT strain demonstrated normal peak systolic and diastolic strain patterns in four of five patients. In one patient with a myocardial infarction at the time of Kawasaki disease diagnosis at the age of 10 months, CT strain showed altered global longitudinal strain, reduced segmental peak strain, and reduced diastolic relaxation patterns in multiple left ventricle segments. Conclusions: These patients illustrate that regression of giant aneurysms after Kawasaki disease is possible with no detectable calcium, normal biomarkers of inflammation and fibrosis, and normal myocardial function. Individuals with regressed giant coronary artery aneurysm still require longitudinal surveillance to assess the durability of this favourable outcome.

Modern medicine is rapidly moving towards a data-driven paradigm based on comprehensive multimodal health assessments. We collected 1,385 data features from diverse modalities, including metabolome, microbiome, genetics and advanced imaging, from 1,253 individuals and from a longitudinal validation cohort of 1,083 individuals. We utilized an ensemble of unsupervised machine learning techniques to identify multimodal biomarker signatures of health and disease risk. In particular, our method identified a set of cardiometabolic biomarkers that goes beyond standard clinical biomarkers, which were used to cluster individuals into distinct health profiles. Cluster membership was a better predictor for diabetes than established clinical biomarkers such as glucose, insulin resistance, and BMI. The novel biomarkers in the diabetes signature included 1-stearoyl-2-dihomo-linolenoyl-GPC and 1-(1-enyl-palmitoyl)-2-oleoyl-GPC. Another metabolite, cinnamoylglycine, was identified as a potential biomarker for both gut microbiome health and lean mass percentage. We also identified an early disease signature for hypertension, and individuals at-risk for a poor metabolic health outcome. We found novel associations between an uremic toxin, p-cresol sulfate, and the abundance of the microbiome genera Intestinimonas and an unclassified genus in the Erysipelotrichaceae family. Our methodology and results demonstrate the potential of multimodal data integration, from the identification of novel biomarker signatures to a data-driven stratification of individuals into disease subtypes and stages -- an essential step towards personalized, preventative health risk assessment.

Extracting phenotype-representative flow patterns and their associated numerical metrics is a bottleneck in the clinical translation of advanced cardiac flow imaging modalities. We hypothesized that reduced-order models (ROMs) are a suitable strategy for deriving simple and interpretable clinical metrics of intraventricular flow suitable for further assessments. Combined with machine learning (ML) flow-based ROMs could provide new insight to help diagnose and risk-stratify patients.