ABSTRACT The human brain is composed of functional networks that have a modular topology, where brain regions are organized into communities that form internally dense (segregated) and externally sparse (integrated) subnetworks that underlie higher-order cognitive functioning. It is hypothesized that amyloid-β and tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease (AD) spread through functional networks, disrupting neural communication that results in cognitive dysfunction. We used high-resolution (voxel-level) graph-based network analyses to test whether in vivo amyloid-β and tau burden was associated with the segregation and integration of brain functional connections, and episodic memory, in cognitively-unimpaired Presenilin-1 E280A carriers who are expected to develop early-onset AD dementia in approximately 13 years on average. Compared to non-carriers, mutation carriers exhibited less functional segregation and integration in posterior default-mode network (DMN) regions, particularly the precuneus, and in the retrospenial cortex, which has been shown to link medial temporal regions and cortical regions of the DMN. Mutation carriers also showed greater functional segregation and integration in regions connected to the salience network, including the striatum and thalamus. Greater tau burden was associated with lower segregated and integrated functional connectivity of DMN regions, particularly the precuneus and medial prefrontal cortex. In turn, greater tau pathology was related to higher segregated and integrated functional connectivity in the retrospenial cortex, and the anterior cingulate cortex, a hub of the salience network. These findings enlighten our understanding of how AD-related pathology distinctly alters the brain’s functional architecture in the preclinical stage, possibly contributing to pathology propagation and ultimately resulting in dementia. SIGNIFICANCE STATEMENT Amyloid-β and tau pathologies in Alzheimer’s disease (AD) are hypothesized to propagate through functional networks. Research is needed to elucidate how AD-related pathologies alter the brain’s functional connections years before symptom-onset to help predict pathology accumulation and dementia risk. Using high-resolution (voxel-level) graph-based network analyses and PET imaging, we showed that greater tau burden was associated with largely dysconnectivity of posterior default-mode network brain regions, and increased connectivity of structures associated with the salience network and others that are critical for integrating information across neural systems in cognitively-unimpaired Presenilin-1 E280A carriers. Findings enlighten how amyloid-β and tau relate to distinct patterns of functional connectivity in regions that underlie memory functioning and are critical for information processing, helping predict disease progression.

Abstract Background The hippocampal-to-ventricle ratio (HVR) is a biomarker of medial temporal atrophy, particularly useful in the assessment of neurodegeneration in diseases such as Alzheimer’s disease (AD). To minimize subjectivity and inter-rater variability, an automated, accurate, precise, and reliable segmentation technique for the hippocampus (HC) and surrounding cerebro-spinal fluid (CSF) filled spaces — such as the temporal horns of the lateral ventricles — is essential. Methods We trained and evaluated three automated methods for the segmentation of both HC and CSF (Multi-Atlas Label Fusion (MALF), Nonlinear Patch-Based Segmentation (NLPB), and a Convolutional Neural Network (CNN)). We then evaluated these methods, including the widely used FreeSurfer technique, using baseline T1w MRIs of 1,641 participants from the AD Neuroimaging Initiative study with various degree of atrophy associated with their cognitive status on the spectrum from cognitively healthy to clinically probable AD. Our gold standard consisted in manual segmentation of HC and CSF from 80 cognitively healthy individuals. We calculated HC volumes and HVR and compared all methods in terms of segmentation reliability, similarity across methods, sensitivity in detecting between-group differences and associations with age, scores of the learning subtest of the Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) and the Alzheimer’s Disease Assessment Scale 13 (ADAS13) scores. Results Cross validation demonstrated that the CNN method yielded more accurate HC and CSF segmentations when compared to MALF and NLPB, demonstrating higher volumetric overlap (Dice Kappa = 0.94) and correlation (rho = 0.99) with the manual labels. It was also the most reliable method in clinical data application, showing minimal failures. Our comparisons yielded high correlations between FreeSurfer, CNN and NLPB volumetric values. HVR yielded higher control:AD effect sizes than HC volumes among all segmentation methods, reinforcing the significance of HVR in clinical distinction. Associations The positive association with age was significantly stronger for HVR compared to HC volumes on all methods except FreeSurfer. Memory associations with HC volumes or HVR were only significant for individuals with mild cognitive impairment. Finally, the HC volumes and HVR showed comparable negative associations with ADAS13, particularly in the mild cognitive impairment cohort. Conclusion This study provides an evaluation of automated segmentation methods centered to estimate HVR, emphasizing the superior performance of a CNN-based algorithm. The findings underscore the pivotal role of accurate segmentation in HVR calculations for precise clinical applications, contributing valuable insights into medial temporal lobe atrophy in neurodegenerative disorders, especially AD. Authorship Sofia Fernandez-Lozano: Conceptualization, Methodology, Software, Investigation, Writing – Original Draft, Visualization. Vladimir Fonov: Software, Data Curation. Dorothee Schoemaker: Resources, Writing – Review & Editing. Jens Pruessner: Resources, Writing – Review & Editing. Olivier Potvin: Resources, Writing – Review & Editing. Simon Duchesne: Resources, Writing – Review & Editing. D. Louis Collins: Conceptualization, Writing – Review & Editing, Supervision.

Introduction: Deficits in executive function and processing speed have traditionally been viewed as the chief cognitive manifestation of vascular contributions to cognitive impairment and dementia. This case study describes the longitudinal progression of cognitive symptoms in a 42-year-old Colombian woman with cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL), a hereditary condition leading to the early onset of cerebral small vessel disease. Because of the young age of onset of vascular cognitive impairment, CADASIL allows examining the early cognitive consequences of cerebrovascular changes in the absence of age-related comorbidities. Methods: We followed the neuropsychological progression of a non-demented and stroke-free patient carrying a CADASIL mutation, in parallel to that of 13 non-carrier control subjects. At baseline, all subjects completed detailed clinical, neurological, and neuropsychological evaluations as well as an MRI scan. After a period of four years, subjects completed a follow-up neuropsychological evaluation. Results: Examination of the patient’s baseline MRI revealed the presence of significant areas of white matter hyperintensity. The patient did not present cerebral microbleeds, lacunes, notable brain atrophy, or evidence of previous strokes. In contrast to non-carrier subjects, the patient experienced predominant memory decline, with relatively preserved executive function and processing speed. Conclusions: This case highlights the heterogeneity of cognitive deficits associated with cerebrovascular disease.

Introducción: Los déficits en las funciones ejecutivas y la velocidad de procesamiento han sido considerados tradicionalmente como la manifestación principal de las contribuciones vasculares al deterioro cognitivo y la demencia. Este estudio de caso describe la progresión longitudinal de síntomas cognitivos en una mujer colombiana de 42 años con arteriopatía cerebral autosómica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatía (CADASIL), una condición hereditaria que provoca la aparición precoz de enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso. Dado que el deterioro cognitivo vascular comienza a una edad temprana, el CADASIL permite examinar las consecuencias prematuras de los cambios cerebrovasculares en ausencia de comorbilidades relacionadas con la edad. Métodos: Realizamos un seguimiento de la progresión neuropsicológica en una paciente portadora de una mutación asociada a CADASIL, sin demencia y sin ataques cerebrovasculares, en paralelo a la de 13 sujetos control no portadores. Al inicio del estudio, todos los sujetos se sometieron a evaluaciones clínicas, neurológicas y neuropsicológicas, así como a imágenes de resonancia magnética. Al cabo de un periodo de cuatro años, se les hizo seguimiento con una evaluación neuropsicológica. Resultados: La resonancia magnética inicial de la paciente reveló la presencia de áreas de hiperintensidades en la sustancia blanca. No se observaron microsangrados cerebrales, infartos lacunares, atrofia cerebral significativa ni evidencias de ataques cerebrovasculares previos. A diferencia de los sujetos no portadores, la paciente experimentó una disminución predominante de la memoria, mientras que las funciones ejecutivas y la velocidad de procesamiento se mantuvieron relativamente conservadas. Conclusiones: Este caso resalta la heterogeneidad de los déficits cognitivos asociados a la enfermedad cerebrovascular.