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Charlotte Rasmussen
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Endothelial and neuronal engagement by AAV-BR1 alleviates neurological symptoms and cholesterol deposition in a mouse model of Niemann-Pick type C2

Charlotte Rasmussen et al.Apr 19, 2024
Abstract Background Patients with the genetic disorder Niemann-Pick type C2 disease (NP-C2) suffer from lysosomal accumulation of cholesterol causing both systemic and severe neurological symptoms. In a murine NP-C2 model, otherwise successful intravenous Niemann-Pick C2 protein (NPC2) replacement therapy fails to alleviate progressive neurodegeneration as infused NPC2 is unable to cross the blood-brain barrier (BBB). Genetic modification of brain endothelial cells (BECs) is thought to enable secretion of recombinant proteins thereby overcoming the restrictions of the BBB. We hypothesized that BBB-directed gene therapy using the AAV-BR1-NPC2 vector would transduce both BECs and neurons in a mouse model of NP-C2 ( Npc2 -/-). Methods Six weeks old Npc2 -/- mice were intravenously injected with the AAV-BR1-NPC2 vector. Post-mortem analyses included gene expression analyses, determination of NPC2 transduction in the CNS, and co-detection of cholesterol with NPC2 in neurons. Results The vector exerted tropism for BECs and neurons resulting in a widespread NPC2 distribution in the brain with a concomitant reduction of cholesterol in adjacent neurons, presumably not transduced by the vector. Conclusion The data suggests cross-correcting gene therapy to the brain via delivery of NPC2 from BECs and neurons.
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High efficiency blood-brain barrier transport using a VNAR targeting the Transferrin Receptor 1 (TfR1)

Paweł Stocki et al.Oct 28, 2019
Transfer across the blood-brain barrier (BBB) remains a significant hurdle for the development of central nervous system (CNS) biologics. We established a functional selection method for BBB-penetrating VNAR antibodies from a synthetic phage library. Combining in vitro selection on human TfR1 followed by in vivo selection in mice identified the species cross-reactive VNAR TXB2. As a Fc fusion protein, TXB2 binds brain capillaries after intravenous injection and is rapidly transported into the parenchyma and subsequently accumulates in TfR1-positive neurons throughout the brain. Doses of 1.875 mg/kg (25 nmol/kg) produced a rapid, sustained CNS exposure and robust pharmacological activity when fused to neurotensin. There was no was evidence of target-mediated clearance, TfR1 depletion or cytotoxicity as seen with various antibodies to TfR1. This functional selection method for VNARs that can shuttle molecules across the BBB with high efficiency and species cross-reactivity should be widely applicable to other BBB transport systems.A one-sentence summary Development of highly efficient, TfR1 specific, cross-species reactive blood-brain barrier (BBB) shuttle based on shark single domain VNAR antibody.* (TfR1) : Transferrin Receptor 1, (BBB) : blood-brain barrier, (Tf) : Transferrin, (CNS) : central nervous system, (VNAR) : Variable domain of New Antigen Receptors, (CDR3) : complementarity-determining region 3, (RT) : room temperature, (SEC) : size exclusion chromatography, (HSA) : human serum albumin, (NT) : Neurotensin, (IHC) : Immunohistochemistry, (NGS) : next generation sequencing, (PK) : Pharmacokinetic, (BCSFB) : blood-CSF barrier, (%ID) : Percentage injected dose, (AUC) : Area under the curve, (AEF) : attenuated effector function, (SDS-PAGE) : sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis, (WB) : Western blot, (IV) : intravenous