Our objectives were to determine the causes of acute respiratory failure (ARF) in elderly patients and to assess the accuracy of the initial diagnosis by the emergency physician, and that of the prognosis.In this prospective observational study, patients were included if they were admitted to our emergency department, aged 65 years or more with dyspnea, and fulfilled at least one of the following criteria of ARF: respiratory rate at least 25 minute-1; arterial partial pressure of oxygen (PaO2) 70 mmHg or less, or peripheral oxygen saturation 92% or less in breathing room air; arterial partial pressure of CO2 (PaCO2) > or = 45 mmHg, with pH < or = 7.35. The final diagnoses were determined by an expert panel from the completed medical chart.A total of 514 patients (aged (mean +/- standard deviation) 80 +/- 9 years) were included. The main causes of ARF were cardiogenic pulmonary edema (43%), community-acquired pneumonia (35%), acute exacerbation of chronic respiratory disease (32%), pulmonary embolism (18%), and acute asthma (3%); 47% had more than two diagnoses. In-hospital mortality was 16%. A missed diagnosis in the emergency department was noted in 101 (20%) patients. The accuracy of the diagnosis of the emergency physician ranged from 0.76 for cardiogenic pulmonary edema to 0.96 for asthma. An inappropriate treatment occurred in 162 (32%) patients, and lead to a higher mortality (25% versus 11%; p < 0.001). In a multivariate analysis, inappropriate initial treatment (odds ratio 2.83, p < 0.002), hypercapnia > 45 mmHg (odds ratio 2.79, p < 0.004), clearance of creatinine < 50 ml minute-1 (odds ratio 2.37, p < 0.013), elevated NT-pro-B-type natriuretic peptide or B-type natriuretic peptide (odds ratio 2.06, p < 0.046), and clinical signs of acute ventilatory failure (odds ratio 1.98, p < 0.047) were predictive of death.Inappropriate initial treatment in the emergency room was associated with increased mortality in elderly patients with ARF.

Parkinson's disease (PD) has a progressive course and is characterized by the degeneration of dopaminergic neurons. Although no neuroprotective treatments for PD have been found to date, the endocannabinoid system has emerged as a promising target.From a sample of 119 patients consecutively evaluated in a specialized movement disorders outpatient clinic, we selected 21 PD patients without dementia or comorbid psychiatric conditions. Participants were assigned to three groups of seven subjects each who were treated with placebo, cannabidiol (CBD) 75 mg/day or CBD 300 mg/day. One week before the trial and in the last week of treatment participants were assessed in respect to (i) motor and general symptoms score (UPDRS); (ii) well-being and quality of life (PDQ-39); and (iii) possible neuroprotective effects (BDNF and H(1)-MRS).We found no statistically significant differences in UPDRS scores, plasma BDNF levels or H(1)-MRS measures. However, the groups treated with placebo and CBD 300 mg/day had significantly different mean total scores in the PDQ-39 (p = 0.05).Our findings point to a possible effect of CBD in improving quality of life measures in PD patients with no psychiatric comorbidities; however, studies with larger samples and specific objectives are required before definitive conclusions can be drawn.

Alzheimer's disease (AD) is associated with memory impairment and altered peripheral metabolism. Mounting evidence indicates that abnormal signaling in a brain-periphery metabolic axis plays a role in AD pathophysiology. The activation of pro-inflammatory pathways in the brain, including the interleukin-6 (IL-6) pathway, comprises a potential point of convergence between memory dysfunction and metabolic alterations in AD that remains to be better explored. Using T2-weighted magnetic resonance imaging (MRI), we observed signs of probable inflammation in the hypothalamus and in the hippocampus of AD patients when compared to cognitively healthy control subjects. Pathological examination of post-mortem AD hypothalamus revealed the presence of hyperphosphorylated tau and tangle-like structures, as well as parenchymal and vascular amyloid deposits surrounded by astrocytes. T2 hyperintensities on MRI positively correlated with plasma IL-6, and both correlated inversely with cognitive performance and hypothalamic/hippocampal volumes in AD patients. Increased IL-6 and suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) were observed in post-mortem AD brains. Moreover, activation of the IL-6 pathway was observed in the hypothalamus and hippocampus of AD mice. Neutralization of IL-6 and inhibition of the signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) signaling in the brains of AD mouse models alleviated memory impairment and peripheral glucose intolerance, and normalized plasma IL-6 levels. Collectively, these results point to IL-6 as a link between cognitive impairment and peripheral metabolic alterations in AD. Targeting pro-inflammatory IL-6 signaling may be a strategy to alleviate memory impairment and metabolic alterations in the disease.

Inflammasome complexes, especially NLRP3, have gained great attention as a potential therapeutic target in mood disorders. NLRP3 triggers a caspase 1-dependent release of the inflammatory cytokines IL-1β and IL-18, and seems to interact with purinergic and kynurenine pathways, all of which are implicated in mood disorders development and progression.

Abstract Sepsis is one of the most common causes of death in intensive care units. The overproduction of proinflammatory mediators during severe sepsis leads to desensitization of CXCR2 on neutrophil, compromising their migration capacity. During early sepsis, kinins are released and bind to bradykinin 1 (BDKRB1) and bradykinin 2 (BDKRB2) receptors, however the involvement of these receptors in sepsis is not yet fully understood. This study demonstrated that the absence of BDKRB2 had no major effects compared to WT mice upon sepsis induction by CLP, suggesting that this receptor plays a minor role under these experimental conditions. In contrast, B1 -/- mice showed lower mortality and bacterial recovery compared to WT-CLP mice, which was associated with an increased influx of neutrophils into the peritoneal cavity of CLP-B1 −/− mice. WT-CLP mice exhibited increased expression of P110γ and decreased expression of CXCR2 in neutrophils, which was partially reversed in CLP-B1 −/− mice. Interestingly, local CXCL1 production was not affected by the absence of BDKRB1. In human neutrophils, LPS induced expression of BDKRB1, and antagonism of this receptor was associated with the restoration of neutrophil recruitment capacity upon stimulation with CXCL8. Furthermore, treatment with a BDKRB1 antagonist in combination with imipenem resulted in a significant improvement in mortality compared to animals treated with the antimicrobial agent alone. Our findings demonstrate that BDKRB1 plays an essential role in exacerbating the inflammatory response and CXCR2 desensitization in neutrophils during CLP-induced severe sepsis, highlighting BDKRB1 as a potential target for sepsis treatment. Importance Sepsis is a life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection. Despite advances in understanding its pathophysiology, sepsis remains a leading cause of mortality in intensive care units nowadays. Here we found that B1 receptor contributes to neutrophil migration failure during severe sepsis. Inhibition of B1 improves neutrophil migration and bacterial clearance, making it a valuable therapeutic candidate for the treatment of sepsis. More importantly, treatment with a BDKRB1 antagonist in combination with imipenem resulted in a significant improvement in mortality compared to animals treated with the antimicrobial agent alone. These results highlight B1 as a potential treatment target for sepsis, offering improved modulation of the inflammatory response and synergy with antibiotics. Graphical Abstract BDKRB1 activation contributes to sepsis-induced hyperinflammation: (A) BDKRB1 activation contributes to sepsis-induced hyperinflammation: (A) BDKRB1 plays an essential role in the pathogenesis of sepsis, partly by mediating impaired neutrophil migration during the disease. It exerts its effects in myeloid cells by controlling the activation of P13Kγ and the expression of CXCR2. (B) BDKRB1 antagonist decreases cytokine production and increases neutrophil influx into the peritoneal cavity, resulting in a reduction in bacterial recovery, highlighting DALBK as a potential adjuvant treatment for sepsis

Abstract To understand mechanisms and identify potential targets for intervention in the current crisis of opioid use disorder (OUD), postmortem brains represent an under-utilized resource. To refine previously reported gene signatures of neurobiological alterations in OUD from the dorsolateral prefrontal cortex (Brodmann Area 9, BA9), we explored the role of microRNAs (miRNA) as powerful epigenetic regulators of gene function. Building on the growing appreciation that miRNAs can cross the blood-brain barrier, we carried out miRNA profiling in same-subject postmortem samples from BA9 and blood tissues. miRNA-mRNA network analysis showed that even though miRNAs identified in BA9 and blood were fairly distinct, their target genes and corresponding enriched pathways were highly overlapping, with tube development and morphogenesis, and pathways related to endothelial cell function and vascular organization, among the dominant enriched biological processes. These findings point to robust, redundant, and systemic opioid-induced miRNA dysregulation with potential functional impact on transcriptomic changes. Further, using correlation network analysis we identified cell-type specific miRNA targets, specifically in astrocytes, neurons, and endothelial cells, associated with OUD transcriptomic dysregulation. Our refined miRNA-mRNA networks enabled identification of novel pharmaco-chemical interventions for OUD, particularly targeting the TGF beta-p38MAPK signaling pathway. Finally, leveraging a collection of control brain transcriptomes from the Genotype-Tissue Expression (GTEx) project, we identified correlation of OUD miRNA targets with TGF beta, hypoxia, angiogenesis, coagulation, immune system and inflammatory pathways. These findings support previous reports of neurovascular and immune system alterations as a consequence of opioid abuse.

Abstract Visceral leishmaniasis (VL) is a tropical disease that can be fatal if acute and untreated. Diagnosis is difficult, the treatment is toxic and prophylactic vaccines do not exist. Leishmania parasites express hundreds of proteins and several of them are relevant for the host's immune system. In this context, in the present study, 10 specific T-cell epitopes from 5 parasite proteins, which were identified by antibodies in VL patients’ sera, were selected and used to construct a gene codifying the new chimeric protein called rCHI. The rCHI vaccine was developed and thoroughly evaluated for its potential effectiveness against Leishmania infantum infection. We used monophosphoryl lipid A (MPLA) and polymeric micelles (Mic) as adjuvant and/or delivery system. The results demonstrated that both rCHI/MPLA and rCHI/Mic significantly stimulate an antileishmanial Th1-type cellular response, with higher production of IFN- γ , TNF- α , IL-12 and nitrite in vaccinated animals, and this response was sustained after challenge. In addition, these mice significantly reduced the parasitism in internal organs and increased the production of IgG2a isotype antibodies. In vivo and in vitro toxicity showed that rCHI is safe for the mammalians, and the recombinant protein also induced in vitro lymphoproliferative response and production of Th1-type cytokines by human cells, which were collected from healthy subjects and treated VL patients. These data suggest rCHI plus MPLA or micelles could be considered as a vaccine candidate against VL.

Abstract Substance misuse is a major burden for not only patients but the healthcare system. Understanding how substance misuse alters a patient’s genome, proteome, and neurocircuitry is an important step toward identifying targets for treatments. In this exploratory study, we performed a proteomic analysis of postmortem brain from individuals with substance misuse disorder (n=29), including alcohol (n=11) and opioid misuse disorder (n=12), or comorbidity with both disorders (n=6), compared to controls (n=12). The results demonstrate that these substances affect both common and different biological pathways compared to controls. Alcohol misuse affects primarily protein translation, rRNA processing, and energy metabolism pathways, while opioid influences G-protein signaling, protein translation, rRNA processing, energy metabolism, and angiogenesis pathways. Alcohol and opioid misuse combined appears to have a synergistic effect on protein expression of the TCA cycle, respiratory transport, mitochondrial function, LGI-ADAM interactions, interleukin signaling, neuronal system changes, and actin polymerization. These findings offer new insights into how substance misuse leads to protein alterations and how combined substance misuse leads to different protein changes compared to single substance misuse.

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disorder associated with increased periodontal destruction. It is thought that RA increases the risk of periodontal disease; it is not known how it influences the oral microbiota. Our aim was to analyze the impact of RA on subgingival microbiota and its association with periodontal inflammation and RA activity. Forty-two patients with RA were compared to 47 control subjects without RA. Patients were screened for probing depth, clinical attachment level, bleeding on probing and classified as with or without periodontitis. Subgingival plaque was examined by Illumina MiSeq Sequencing of 16S rRNA gene V4 region and inflammatory cytokines were measured in saliva. RA was associated to severe periodontal disease. In addition, the severity of RA, reflected by the number of tender and swollen joints, was significantly correlated with the presence of pathogenic oral bacteria (i.e. Fusobacterium nucleatum and Treponema socransky). Non-periodontitis RA patients compared to healthy controls had increased microbial diversity and bacterial load, higher levels of pathogenic species (Prevotella, Selenomonas, Anaeroglobus geminatus, Parvimonas micra, Aggregatibacter actinomycetemcomitans) and reduction of health-related species (Streptococcus, Rothia aeria, Kingela oralis). Genes involved with bacterial virulence (i.e. lipopolysaccharide biosynthesis, peptidases) were more prevalent in the subgingival metagenome of subjects with RA. In addition, the degree of oral inflammation reflected by IL-2, IL-6, TNF-?, IFN-? salivary levels was increased in non-periodontitis RA patients in comparison with controls. Our findings support the hypothesis that RA triggers dysbiosis of subgingival microbiota, which may contribute to worsening periodontal status