Previous climate model projections of climate change accounted for external forcing from natural and anthropogenic sources but did not attempt to predict internally generated natural variability. We present a new modeling system that predicts both internal variability and externally forced changes and hence forecasts surface temperature with substantially improved skill throughout a decade, both globally and in many regions. Our system predicts that internal variability will partially offset the anthropogenic global warming signal for the next few years. However, climate will continue to warm, with at least half of the years after 2009 predicted to exceed the warmest year currently on record.

RIG-I is a key innate immune pattern-recognition receptor that triggers interferon expression upon detection of intracellular 5'triphosphate double-stranded RNA (5'ppp-dsRNA) of viral origin. RIG-I comprises N-terminal caspase activation and recruitment domains (CARDs), a DECH helicase, and a C-terminal domain (CTD). We present crystal structures of the ligand-free, autorepressed, and RNA-bound, activated states of RIG-I. Inactive RIG-I has an open conformation with the CARDs sequestered by a helical domain inserted between the two helicase moieties. ATP and dsRNA binding induce a major rearrangement to a closed conformation in which the helicase and CTD bind the blunt end 5'ppp-dsRNA with perfect complementarity but incompatibly with continued CARD binding. We propose that after initial binding of 5'ppp-dsRNA to the flexibly linked CTD, co-operative tight binding of ATP and RNA to the helicase domain liberates the CARDs for downstream signaling. These findings significantly advance our molecular understanding of the activation of innate immune signaling helicases.

Aminoacyl-transfer RNA (tRNA) synthetases, which catalyze the attachment of the correct amino acid to its corresponding tRNA during translation of the genetic code, are proven antimicrobial drug targets. We show that the broad-spectrum antifungal 5-fluoro-1,3-dihydro-1-hydroxy-2,1-benzoxaborole (AN2690), in development for the treatment of onychomycosis, inhibits yeast cytoplasmic leucyl-tRNA synthetase by formation of a stable tRNA(Leu)-AN2690 adduct in the editing site of the enzyme. Adduct formation is mediated through the boron atom of AN2690 and the 2'- and 3'-oxygen atoms of tRNA's3'-terminal adenosine. The trapping of enzyme-bound tRNA(Leu) in the editing site prevents catalytic turnover, thus inhibiting synthesis of leucyl-tRNA(Leu) and consequentially blocking protein synthesis. This result establishes the editing site as a bona fide target for aminoacyl-tRNA synthetase inhibitors.

Abstract A new coupled general circulation climate model developed at the Met Office's Hadley Centre is presented, and aspects of its performance in climate simulations run for the Intergovernmental Panel on Climate Change Fourth Assessment Report (IPCC AR4) documented with reference to previous models. The Hadley Centre Global Environmental Model version 1 (HadGEM1) is built around a new atmospheric dynamical core; uses higher resolution than the previous Hadley Centre model, HadCM3; and contains several improvements in its formulation including interactive atmospheric aerosols (sulphate, black carbon, biomass burning, and sea salt) plus their direct and indirect effects. The ocean component also has higher resolution and incorporates a sea ice component more advanced than HadCM3 in terms of both dynamics and thermodynamics. HadGEM1 thus permits experiments including some interactive processes not feasible with HadCM3. The simulation of present-day mean climate in HadGEM1 is significantly better overall in comparison to HadCM3, although some deficiencies exist in the simulation of tropical climate and El Niño variability. We quantify the overall improvement using a quasi-objective climate index encompassing a range of atmospheric, oceanic, and sea ice variables. It arises partly from higher resolution but also from greater fidelity in modeling dynamical and physical processes, for example, in the representation of clouds and sea ice. HadGEM1 has a similar effective climate sensitivity (2.8 K) to a CO2 doubling as HadCM3 (3.1 K), although there are significant regional differences in their response patterns, especially in the Tropics. HadGEM1 is anticipated to be used as the basis both for higher-resolution and higher-complexity Earth System studies in the near future.

The crystal structure of Thermus thermophilus seryl-transfer RNA synthetase, a class 2 aminoacyl-tRNA synthetase, complexed with a single tRNA(Ser) molecule was solved at 2.9 A resolution. The structure revealed how insertion of conserved base G20b from the D loop into the core of the tRNA determines the orientation of the long variable arm, which is a characteristic feature of most serine specific tRNAs. On tRNA binding, the antiparallel coiled-coil domain of one subunit of the synthetase makes contacts with the variable arm and T psi C loop of the tRNA and directs the acceptor stem of the tRNA into the active site of the other subunit. Specificity depends principally on recognition of the shape of tRNA(Ser) through backbone contacts and secondarily on sequence specific interactions.