Abstract Mean-field (MF) models can be used to summarize in a few statistical parameters the salient properties of an inter-wired neuronal network incorporating different types of neurons and synapses along with their topological organization. MF are crucial to efficiently implement the modules of large-scale brain models maintaining the specificity of local microcircuits. While MFs have been generated for the isocortex, they are still missing for other parts of the brain. Here we have designed and simulated a multi-layer MF of the cerebellar network (including Granule Cells, Golgi Cells, Molecular Layer Interneurons, and Purkinje Cells) and validated it against experimental data and the corresponding spiking neural network (SNN) microcircuit model. The cerebellar MF was built using a system of equations, where properties of neuronal populations and topological parameters are embedded in inter-dependent transfer functions. The model time constant was optimised using local field potentials recorded experimentally from acute mouse cerebellar slices as a template. The MF satisfactorily reproduced the average dynamics of the different neuronal populations in response to various input patterns and predicted the modulation of Purkinje Cells firing depending on cortical plasticity, which drives learning in associative tasks, and the level of feedforward inhibition. The cerebellar MF provides a computationally efficient tool that will allow to investigate the causal relationship between microscopic neuronal properties and ensemble brain activity in virtual brain models addressing both physiological and pathological conditions.

Abstract The development of biologically realistic models of brain microcircuits and regions is currently a very relevant topic in computational neuroscience. From basic research to clinical applications, there is an increasing demand for accurate models that incorporate local cellular and network specificities, able to capture a broad range of dynamics and functions associated with given brain regions. One of the main challenges of these models is the passage between different scales, going from the microscale (cellular) to the meso (microcircuit) and macroscale (region or whole-brain level), while keeping at the same time a constraint on the demand of computational resources. One novel approach to this problem is the use of mean-field models of neuronal activity to build large-scale simulations. This provides an effective solution to the passage between scales with relatively low computational demands, which is achieved by a drastic reduction in the dimensionality of the system. In this paper we introduce a multiscale modelling framework for the hippocampal CA1, a region of the brain that plays a key role in functions such as learning, memory consolidation and navigation. Our modelling framework goes from the single cell level to the macroscale and makes use of a novel mean-field model of CA1, introduced in this paper, to bridge the gap between the micro and macro scales. To develop the mean-field model we make use of a recently introduced formalism based on a bottom-up approach that is easily applicable to different neuronal models and cell types. We test and validate the model by analyzing the response of the system to the main brain rhythms observed in the hippocampus and comparing our results with the ones of the corresponding spiking network model of CA1. In addition, we show an example of the implementation of our model to study a stimulus propagation at the macro-scale, and we compare the results obtained from our model with the corresponding spiking network model of the whole CA1 area.

The development of biologically realistic models of brain microcircuits and regions constitutes currently a very relevant topic in computational neuroscience. One of the main challenges of such models is the passage between different scales, going from the microscale (cellular) to the meso (microcircuit) and macroscale (region or whole-brain level), while keeping at the same time a constraint on the demand of computational resources. In this paper we introduce a multiscale modeling framework for the hippocampal CA1, a region of the brain that plays a key role in functions such as learning, memory consolidation and navigation. Our modeling framework goes from the single cell level to the macroscale and makes use of a novel mean-field model of CA1, introduced in this paper, to bridge the gap between the micro and macro scales. We test and validate the model by analyzing the response of the system to the main brain rhythms observed in the hippocampus and comparing our results with the ones of the corresponding spiking network model of CA1. Then, we analyze the implementation of synaptic plasticity within our framework, a key aspect to study the role of hippocampus in learning and memory consolidation, and we demonstrate the capability of our framework to incorporate the variations at synaptic level. Finally, we present an example of the implementation of our model to study a stimulus propagation at the macro-scale level, and we show that the results of our framework can capture the dynamics obtained in the corresponding spiking network model of the whole CA1 area.

Motivation: Brain dynamic simulators rely on the same model for each grey matter region. Goal(s): We embed region-specific mean field models (MFs) into virtual brains by designing a flexible framework linking input/output signals from different MFs. Approach: We integrate a recently-developed cerebellar MF into “The Virtual Brain” platform. We simulate brain dynamics with cerebellar MF for cerebellar nodes and connect cerebellar MF input/output with MFs previously used for other regions. Results: The multi-modEl framework is ready to be used with any number of different MFs; moreover, in the cerebellum, using its realistic MF improves 7-folds the correlation between simulated and empirical functional connectivity. Impact: Simulations of brain dynamics rely on assigning the same model to all brain regions, not capturing cortical microcircuits diversities. We developed a framework to connect region-specific mean field models and demonstrated an improved performance in the cerebellum, towards personalized simulations.

Motivation: The high level of heterogeneity typical of mild cognitive impairment (MCI) condition currently hinders the selection of a personalized effective therapy. Goal(s): Our goal is to obtain a personalized profile exploring not only structural and functional topology but also diving in subject-specific physiological parameters. Approach: Starting from structural and functional connectomes, we combined graph theoretical analysis with virtual brain models in the default mode network of healthy subjects, MCI and Alzheimer's disease patients. Results: Our results offer a detailed description of alterations at single-subject level, illustrating differences between dementia stages based on topology and subject-specific physiological parameters. Impact: The personalized profile obtained combining graph theory and virtual brain models portray dementia stages at single-subject level, capturing the wide heterogeneity of mild cognitive impairment and opening new perspectives for personalized effective interventions.

Motivation: Alterations in functional connectivity between regions involved in reading and visuo-attention networks have been associated with developmental dyslexia. However, the causal relationship between regional activity remains unknown. Goal(s): We aimed to investigate the causal relationship between regions of the visuo-attention network in developmental dyslexia and typical readers during a coherent motion detection task. Approach: Using Dynamic Causal Modeling, the causal connectivity between regions in the cortex and cerebellum was estimated to understand aberrant network function. Results: Children with developmental dyslexia showed remarkable differences in patterns of excitatory and inhibitory communication between cerebellum and visuo-attention regions compared to typical reader children. Impact: Dynamic Causal Modeling can evaluate cortico-cerebellar causal relationship (i.e., effective connectivity) in healthy subjects and in neurodevelopmental conditions such as developmental dyslexia. New evidence points toward a critical role of the cerebellum in reading impairment, with potential consequences for intervention.

Motivation: Virtual brains are proving quite successful for BOLD signal simulation but they still lack a specific mathematical description of individual brain regions. Goal(s): Our goal was to develop a specific mean field model (MF) of the hippocampus CA1 microcircuit. Approach: A bottom-up formalism recently developed for the cerebral and cerebellar cortex was adopted. It is based on a transfer function, which remaps neuronal microscale features from cellular recordings to the mean field mesoscale domain. Results: The hippocampus CA1 MF reproduced the neuronal activity of the microcircuit and captured learning mechanisms. Impact: The mean field of the hippocampus CA1 microcircuit enriches the growing collection of region-specific models. Its forthcoming integration into virtual brains together with other region-specific models has the potential to achieve a comprehensive and personalised BOLD signal dynamics simulation.

Abstract The motor learning theory anticipates that cerebro-cerebellar loops perform sensorimotor prediction thereby regulating motor control. This operation has been identified during action execution (AE) and observation (AO) but the causal interaction between the cerebellum and cerebral cortex remained unclear. Here we used Dynamic Causal Modelling (DCM) to study functional MRI (fMRI) data obtained during a squeeze ball task in either the AE or AO conditions. In both cases, active regions included bilateral primary visual cortex (V1), left primary motor cortex (M1), left supplementary motor and premotor cortex (SMAPMC), left cingulate cortex (CC), left superior parietal lobule (SPL), and right cerebellum (CRBL). AE and AO networks showed the same fixed effective connectivity, with pathways between V1, CRBL, SMAPMC and CC wired in a closed loop. However, the cerebellar communication towards the cerebral cortex switched from excitatory in AE to inhibitory in AO. Moreover, in AE only, signal modulation was non-linear from SMAPMC to CRBL and within the CRBL self-connection, supporting the role of the CRBL in elaborating motor plans received from SMAPMC. Thus, the need for motor planning and the presence of a sensorimotor feedback in AE discriminate the modality of forward control operated by the CRBL on SMAPMC. While the underlying circuit mechanisms remain to be determined, these results reveal that the CRBL differentially controls the excitatory/inhibitory dynamics of inter-regional effective connectivity depending on its functional engagement, opening new prospective for the design of artificial sensorimotor controllers and for the investigation of neurological diseases.

Motivation: Task-driven BOLD signal nonlinearities in visuomotor areas have been reported both during execution and observation of tasks. Goal(s): We aim to study how cerebral and cerebellar regions of a visuomotor network influence each other and drive nonlinear BOLD responses. Approach: Dynamic Causal Modeling was used to estimate causal influences as effective connectivity to assess how the activity of each region modulated BOLD signal nonlinearities in a visuomotor task. Results: Execution and observation networks showed the same fixed (0th order) effective connectivity, while BOLD signal nonlinearities were modulated in the motor planning loop during execution only and were driven by the cerebellum. Impact: Dynamic causal modeling elucidates the central role of the cerebellum as a forward controller in regulating input-driven modulation differentially in execution and observation. These mechanisms may be affected by pathologies and could have an important role in visuomotor disability.

Objective Brain atrophy is an established biomarker for dementia, yet spinal cord involvement has not been investigated to date. As the spinal cord is relaying sensorimotor control signals from the cortex to the peripheral nervous system and viceversa, it is indeed a very interesting question to assess whether it is affected by atrophy in a disease that is known for its involvement of cognitive domains first and foremost, with motor symptoms being clinically assessed too. We therefore hypothesize that Alzheimer Disease severe atrophy can affect the spinal cord too and that spinal cord atrophy is indeed an important in vivo imaging biomarker contributing to understanding neurodegeneration associated with dementia.Methods 3DT1 images of 31 Alzheimer’s disease (AD) and 35 healthy control (HC) subjects were processed to calculate volumes of brain structures and cross-sectional area (CSA) and volume (CSV) of the cervical cord (per vertebra as well as the C2-C3 pair (CSA23 and CSV23)). Correlated features (ρ>0.7) were removed, and best subset identified for patients’ classification with the Random Forest algorithm. General linear model regression was used to find significant differences between groups (p<=0.05). Linear regression was implemented to assess the explained variance of the Mini Mental State Examination (MMSE) score as dependent variable with best features as predictors.Results Spinal cord features were significantly reduced in AD, independently of brain volumes. Patients classification reached 76% accuracy when including CSA23 together with volumes of hippocampi, left amygdala, white and grey matter, with 74% sensitivity and 78% specificity. CSA23 alone explained 13% of MMSE variance.Discussion Our findings reveal that C2-C3 spinal cord atrophy contributes to discriminate AD from HC, together with more established features. Results show that CSA23, calculated form the same 3DT1 scan as all other brain volumes (including right and left hippocampi), has a considerable weight in classification tasks warranting further investigations. Together with recent studies revealing that AD atrophy is spread beyond the temporal lobes, our result adds the spinal cord to a number of unsuspected regions involved in the disease. Interestingly, spinal cord atrophy explains also cognitive scores, which could significantly impact how we model sensorimotor control in degenerative diseases with a primary cognitive domain involvement. Prospective studies should be purposely designed to understand the mechanisms of atrophy and the role of the spinal cord in AD.