Abstract Alzheimer's disease ( AD ) is associated with peripheral metabolic disorders. Clinical/epidemiological data indicate increased risk of diabetes in AD patients. Here, we show that intracerebroventricular infusion of AD ‐associated Aβ oligomers (AβOs) in mice triggered peripheral glucose intolerance, a phenomenon further verified in two transgenic mouse models of AD . Systemically injected AβOs failed to induce glucose intolerance, suggesting AβOs target brain regions involved in peripheral metabolic control. Accordingly, we show that AβOs affected hypothalamic neurons in culture, inducing eukaryotic translation initiation factor 2α phosphorylation ( eIF 2α‐P). AβOs further induced eIF 2α‐P and activated pro‐inflammatory IKK β/ NF ‐κB signaling in the hypothalamus of mice and macaques. AβOs failed to trigger peripheral glucose intolerance in tumor necrosis factor‐α ( TNF ‐α) receptor 1 knockout mice. Pharmacological inhibition of brain inflammation and endoplasmic reticulum stress prevented glucose intolerance in mice, indicating that AβOs act via a central route to affect peripheral glucose homeostasis. While the hypothalamus has been largely ignored in the AD field, our findings indicate that AβOs affect this brain region and reveal novel shared molecular mechanisms between hypothalamic dysfunction in metabolic disorders and AD.

Background and Purpose Inhibitors of histone deacetylases (iHDACs) are promising drugs for neurodegenerative diseases. We have evaluated the therapeutic potential of the new iHDAC LASSBio‐1911 in Aβ oligomer (AβO) toxicity models and astrocytes, key players in neuroinflammation and Alzheimer's disease (AD). Experimental Approach Astrocyte phenotype and synapse density were evaluated by flow cytometry, Western blotting, immunofluorescence and qPCR, in vitro and in mice. Cognitive function was evaluated by behavioural assays using a mouse model of intracerebroventricular infusion of AβO. Key Results LASSBio‐1911 modulates reactivity and synaptogenic potential of cultured astrocytes and improves synaptic markers in cultured neurons and in mice. It prevents AβO‐triggered astrocytic reactivity in mice and enhances the neuroprotective potential of astrocytes. LASSBio‐1911 improves behavioural performance and rescues synaptic and memory function in AβO‐infused mice. Conclusion and Implications These results contribute to unveiling the mechanisms underlying astrocyte role in AD and provide the rationale for using astrocytes as targets to new drugs for AD.

Abstract Cognitive dysfunction is often reported in post-COVID patients, but its underlying mechanisms remain unknown. While some evidence indicate that SARS-CoV-2 can reach and directly impact the brain, others suggest viral neuroinvasion as a rare event. Independently of brain viral infection, the ability of SARS-CoV-2 spike (S) protein to cross the BBB and reach memory-related brain regions has already been shown. Here, we demonstrate that brain infusion of S protein in mice induces late cognitive impairment and increases serum levels of neurofilament light chain (NFL), which recapitulates post-COVID features. Neuroinflammation, hippocampal microgliosis and synapse loss are induced by S protein. Increased engulfment of hippocampal presynaptic terminals late after S protein brain infusion were found to temporally correlate with cognitive deficit in mice. Blockage of TLR4 signaling prevented S-associated detrimental effects on synapse and memory loss. In a cohort of 86 patients recovered from mild COVID-19, genotype GG TLR4 -2604G>A (rs10759931) was associated with poor cognitive outcome. Collectively, these findings indicate that S protein directly impacts the brain and suggest that TLR4 is a potential target to prevent post-COVID cognitive dysfunction. One Sentence Summary TLR4 mediates long-term cognitive impairment in mice and its genetic variant increases the risk of poor cognitive outcome in post-COVID patients.

Abstract Mayaro virus (MAYV) is an emergent Arbovirus belonging to the Alphavirus genus from the Togaviridae family which has been circulated in forest regions of American continent through small outbreaks. Recent studies warned for the risk of MAYV dispersion to new areas and for the potential establishment of an urban epidemic cycle. Similar to Chikungunya and other arthritogenic Alphavirus, MAYV-induced disease shows a high prevalence of arthralgia and myalgia that can persist for months. Despite this, knowledge regarding pathogenesis, characteristics of host immune response, and resolution of MAYV infections are still limited. Here we investigated the dependence of age, innate and adaptive immunity for the control of MAYV replication and induction of inflammation in mice. We observed that age and type I interferon response are related to restriction of MAYV infection and tissue inflammation in mice. Moreover, we showed that MAYV continues to replicate persistently in adult recombination activation gene-1 efficient mice (RAG1 −/− ), indicating that adaptive immunity is essential to MAYV clearance. Despite chronic replication, infected adult RAG1 −/− mice did not develop an apparent signal of muscle damage at late infection. On the other hand, MAYV infection induces muscular and paw inflammation in young WT and adult Type I Interferon receptor deficient mice (IFNAR −/− ). In addition, MAYV infection triggers an increase in the expression of pro-inflammatory mediators, such as TNF, IL-6, KC, IL-1β, MCP-1, and RANTES, in muscle tissue, and decreases TGF-β expression. Taken together, our study contributes to the comprehension of MAYV pathogenesis, and describes a translational mouse model for further studies of MAYV infection, as well for testing vaccine and therapeutic strategies against this virus. Author Summary MAYV-induced disease presents a high prevalence of arthralgia and myalgia that potentially persist for months, which is characteristic of the arthritogenic Alphavirus group. However, information regarding MAYV infection and the molecular mechanism of pathogenesis is still scarce. Here we investigated the dependence of age, innate and adaptive immunity for the control of MAYV replication and induction of inflammation in mice. We observed that tissue inflammation and the restriction of MAYV replication in mice are affected by aging and type I interferon response. Besides, we also showed that adaptive immunity was important for MAYV clearance in adult mice. Histological analyses demonstrated that MAYV replication triggered muscular and paw inflammation in young WT and adult type-I interferon receptor deficient mice. In addition, the level of expression of several pro-inflammatory cytokines was increased in the muscle MAYV-infected mice. Our data provide an advance for understanding the molecular mechanism involved in MAYV pathogenesis, as well as describes an in vivo model for further investigations on MAYV infection and for antiviral compounds and vaccine testing.

Open access (OA) publishing provides free online access to research articles without subscription fees. In Brazil, absence of financial support from academic institutions and limited government policies pose challenges to OA publication. Here, we used data from the Web of Science and Scopus to compare with global trends in journal accessibility and scientific quality metrics. Brazilian authors publish more OA articles, particularly in Global South journals. While OA correlates with quality for global authors, it had no impact on Brazilian science. To maximize impact, Brazilian authors should prioritize Q1 journals regardless of OA status. High-impact or Global North journal publication seems more relevant for Brazilian science than OA. Our findings indicate that the present open access policy has been ineffective to improve the impact of Brazilian science, providing insights to guide the formulation of scientific public policies.

Abstract A causal relationship between congenital Zika virus (ZIKV) exposure and microcephaly and other neurological disorders have been established, but long-term consequences of infection are still unknown. We evaluated acute and late neuropathological and behavioral consequences of ZIKV infection in a neonatal immunocompetent mouse model. ZIKV showed brain tropism, causing post-natal microcephaly and several behavioral dysfunctions. During the acute phase of infection, mice developed very frequent epileptic seizures, which are consistently reduced by TNF-α neutralization. Although adult animals recover from seizures, they become more susceptible to chemically-induced crises. Intriguingly, the virus remained actively replicating in adult animals, which show persistent necrosis and calcifications in the mice brain. Altogether the results reveal late consequences of neonatal ZIKV exposure and suggest the early inhibition of neuroinflammation as a potential treatment.

ABSTRACT Inhibitors of histone deacetylases (iHDACs) are promising drugs for neurodegenerative diseases. We have evaluated the therapeutic potential of the new iHDAC6 LASSBio-1911 in Aβ oligomer (AβO) toxicity models and astrocytes, key players in neuroinflammation and Alzheimer’s disease (AD). Astrocyte phenotype and synapse density were evaluated by flow cytometry, Western blotting, immunofluorescence and qPCR, in vitro and in mice. Cognitive function was evaluated by behavioural assays using a mouse model of intracerebroventricular infusion of AβO. LASSBio-1911 modulates reactivity and synaptogenic potential of cultured astrocytes and improves synaptic markers in cultured neurons and in mice. It prevents AβO-triggered astrocytic reactivity in mice and enhances the neuroprotective potential of astrocytes. LASSBio-1911 improves behavioural performance and rescues synaptic and memory function in AβO-infused mice. These results contribute to unveiling the mechanisms underlying astrocyte role in AD and provide the rationale for using astrocytes as targets to new drugs for AD.

In this paper, we looked at the effect of mobility by students, post-doctorates and professors on science in Brazil. We analysed CAPES, CNPq, FAPESP and Incites data to examine the number of scholarships and their impact on posterior publishing. Decision trees, including the region of the country, length of stay by student and Professor, as well as institution abroad, were evaluated, along with logistic regressions. The number of incoming professionals to Brazil is still incipient. The number of undergrad students was not crucial in forming scientific ties, but the number of postgraduates (> 180 days) and professor stays (>90 days) was important. The highest impact factor of publications shows a greater probability of higher impact with more than six postgraduate students going to institutions in the global north region and professors staying for more than 90 days. Looking only at doctors and professors (Mobility after training), the country of most interest was the United States, followed by France and England, which are similar regarding professors. France had a greater emphasis on postdoctoral studies. Databases need to be improved to include factors such as gender and color/race as well as the origin of scholars from abroad.

Zika virus (ZIKV) is a neurotropic Orthoflavivirus that causes a myriad of neurological manifestations in newborns exposed in uterus. Despite the devastating consequences of ZIKV on the developing brain, strategies to prevent or treat the consequences of viral infection are not yet available. We previously showed that short-term treatment with the TNF-α neutralizing monoclonal antibody. Infliximab could prevent seizures at acute and chronic stages of ZIKV infection, but had no impact on long-term cognitive and motor dysfunction. Due to the central role of inflammation in ZIKV-neuropathology, we hypothesized that prolonged treatment with the anti-TNF-α monoclonal antibody Infliximab could provide complete rescue of long-term behavioral deficits associated with neonatal ZIKV infection in mice. Here, neonatal (post-natal day 3) Swiss mice were submitted to subcutaneous (s.c.) injection of 10