Abstract Purpose Extremely preterm infants are at risk of developing retinopathy of prematurity (ROP), characterized by an initial insufficient vascular network development in the retina (due to hyperoxia) that progress to neovascularization and neuroinflammation (hypoxic phase) ultimately leading to partial or total vision loss. Lipid metabolism has been shown to be a significant pathway that is involved in the regulation of angiogenesis, inflammation, and apoptosis in oxygen induced retinopathy mouse model, however, it is not explored in human ROP patients. The present study aimed to explore the association of lipid metabolizing, angiogenic and apoptotic genes with altered lipid metabolites in the ROP patients with different severity. Methods The blood, vitreous humor (VH), and fibrovascular membrane (FVM) samples were collected from premature infants diagnosed with ROP and controls. Gene expression of lipid metabolizing enzymes, angiogenesis, and apoptotic genes were performed using semi-quantitative PCR in blood. Lipid metabolites were identified and quantified by LC-MS in VH and were correlated with gene expression. The expression of key lipid metabolizing enzymes in severe stages of ROP was assessed by measuring their expression in FVM by immunohistochemistry. Results Genes coding for the lipid metabolizing enzymes such as CYP1B1, CYP2C8, COX2 , and ALOX15 were upregulated while EPHX2 responsible for the conversion of epoxide fatty acids into diol fatty acids was significantly downregulated in ROP cases. The increase in the metabolic intermediates generated from the lipid metabolism pathway further confirmed the role of these enzymes in ROP. except for EPHX2 which did not show any change in its activity. The glial cells in the FVM of ROP infants too showed a lack of EPHX2 expression. A significantly higher expression of genes involved in angiogenesis ( VEGF165/189, NOTCH1 , and APH1B ) and apoptosis ( CASP3/8 ) correlated with altered activity of lipid metabolizing enzymes (based on metabolites levels) among ROP cases. Conclusions Lipid metabolism may play a significant role in ROP development and progression. EPHX2 activity is a key step in the metabolic pathway of arachidonic acid that mediates and regulates inflammation and vascular pathology in preterm infants.

Abstract Sensory deprivation, following a total loss of one sensory modality e.g. vision, has been demonstrated to result in intra- and cross-modal plasticity. It is yet not known to which extent intra- and cross-modal plasticity as a consequence of blindness reverse if sight is restored. Here, we used functional magnetic resonance imaging to acquire blood oxygen level dependent (BOLD) resting state activity during an eyes open and an eyes closed state in congenital cataract-reversal individuals, developmental cataract-reversal individuals, congenitally permanently blind individuals and sighted controls. The amplitude of low frequency fluctuations (ALFF) of the BOLD signal - a neural marker of spontaneous brain activity during rest - was analyzed. As has been shown before, in normally sighted controls we observed an increase in ALFF during rest with the eyes open compared to rest with eyes closed in visual association areas and in parietal cortex but a decrease in auditory and sensorimotor regions. In congenital cataract-reversal individuals, we found an increase of the amplitude of slow BOLD fluctuations in visual cortex during rest with eyes open compared to rest with eyes closed too but this increase was larger in amplitude than in normally sighted controls. At the same time, congenital cataract-reversal individuals lagged a similar increase in parietal regions and did not show the typical decrease of ALFF in auditory and sensorimotor cortex. Congenitally blind individuals displayed an overall higher amplitude in slow BOLD fluctuations in visual cortex compared to sighted individuals and compared to congenital cataract-reversal individuals in the eyes closed condition. Higher ALFF in visual cortex of congenital cataract-reversal individuals than in normally sighted controls during eyes open might indicate an altered excitatory-inhibitory balance of visual neural circuits. By contrast, the lower parietal increase and the missing downregulation in auditory and sensorimotor regions suggest a reduced influence of the visual system on multisensory and the remaining sensory systems after restoring sight in congenitally blind individuals. These results demonstrate a crucial dependence of multisensory neural networks on visual experience during a sensitive phase in human brain development.

Human perception features stable biases, such as perceiving visual events as later than synchronous auditory events. The origin of such perceptual biases is unknown, they could be innate or shaped by sensory experience during a sensitive period. To investigate the role of sensory experience, we tested whether a congenital, transient loss of vision, caused by bilateral dense cataracts, has sustained effects on the ability to order events spatio-temporally within and across sensory modalities. Most strikingly, individuals with reversed congenital cataracts showed a bias towards perceiving visual stimuli as occurring earlier than auditory (Exp. 1) and tactile (Exp. 2) stimuli. In contrast, both normally sighted controls and individuals who could see at birth but developed cataracts during childhood reported the typical bias of perceiving vision as delayed compared to audition. Thus, we provide strong evidence that cross-modal temporal perceptual biases depend on sensory experience and emerge during an early sensitive period.

Persistent visual impairments after congenital blindness due to dense bilateral cataracts have been attributed to altered visual cortex development within a sensitive period. Occipital alpha (8-14 Hz) oscillations were found to be reduced after congenital cataract reversal during visual motion tasks. However, it has been unclear whether reduced alpha oscillations were task-specific, or linked to impaired visual behavior in cataract-reversed individuals. Here, we compared resting-state and stimulus-evoked alpha activity between individuals who had been treated for dense bilateral congenital cataracts (CC, n = 13, mean duration of blindness = 11.0 years) and age-matched, normally sighted individuals (SC, n = 13). We employed the visual impulse response function, adapted from VanRullen and MacDonald (2012), to test for the characteristic alpha response to visual white noise. Participants observed white noise stimuli changing in luminance with equal power at frequencies between 0-30 Hz. Compared to SC individuals, CC individuals demonstrated a reduced likelihood of exhibiting an evoked alpha response. Moreover, stimulus-evoked alpha power was reduced and correlated with a corresponding reduction of resting-state alpha power in the same CC individuals. Finally, CC individuals with an above-threshold evoked alpha peak had better visual acuity than CC individual without an evoked alpha peak. Since alpha oscillations have been linked to feedback communication, we suggest that the concurrent impairment in resting-state and stimulus-evoked alpha oscillations indicates an altered interaction of top-down and bottom-up processing in the visual hierarchy, which likely contributes to incomplete behavioral recovery in individuals who had experienced transient congenital blindness.

Abstract Visual deprivation in childhood can lead to lifelong impairments in visual and multisensory processing. Here, the Size-Weight-Illusion was used to test whether visuo-haptic integration recovers after sight restoration. In Experiment 1, congenital (CC: 7 (3F), 8–35 years) and developmental cataract reversal individuals (DC: 9 (2F), 8–37 years), as well as congenitally blind (CB: 2 (1F), 33 and 44 years) and normally sighted individuals (SC: 10 (7F), 19-36 years) perceived larger objects as lighter than smaller objects of the same weight. In Experiment 2, CC (6 (1F), 17–44.7 years) and SC (7 (5F), 21-29 years) individuals performed identically when tested without haptic size cues. Together, this suggested that early visual experience is not necessary to perceive the Size-Weight-Illusion.

ABSTRACT Non-human animal models have indicated that the ratio of excitation to inhibition (E/I) in neural circuits is experience dependent, and changes across development. Here, we assessed 3T Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) and electroencephalography (EEG) markers of cortical E/I ratio in ten individuals who had been treated for dense bilateral congenital cataracts, after an average of 12 years of blindness, to test for dependence on early visual experience. First, participants underwent MRS scanning at rest with their eyes opened and eyes closed, to obtain visual cortex Gamma-Aminobutyric Acid (GABA+) concentration, Glutamate/Glutamine (Glx) concentration, and the concentration ratio of Glx/GABA+, as measures of inhibition, excitation, and E/I ratio respectively. Subsequently, EEG was recorded to assess aperiodic activity (1-20 Hz) as a neurophysiological measure of the cortical E/I ratio, during rest with eyes open and eyes closed, and during flickering stimulation. Across conditions, sight recovery individuals demonstrated a significantly lower visual cortex Glx/GABA+ ratio, and a higher intercept and steeper aperiodic slope at occipital electrodes, compared to age-matched sighted controls. In the sight recovery group, a lower Glx/GABA+ ratio was associated with better visual acuity, and Glx concentration correlated positively with the aperiodic intercept in the conditions with visual input. We interpret these findings as resulting from an increased E/I ratio of the visual cortex as a consequence of congenital blindness, which required commensurately increased inhibition after restored visual input provided additional excitation.

Human perception features stable biases, such as perceiving visual events as later than synchronous auditory events. The origin of such perceptual biases is unknown, they could be innate or shaped by sensory experience during a sensitive period. To investigate the role of sensory experience, we tested whether a congenital, transient loss of vision, caused by bilateral dense cataracts, has sustained effects on the ability to order events spatio-temporally within and across sensory modalities. Most strikingly, individuals with reversed congenital cataracts showed a bias towards perceiving visual stimuli as occurring earlier than auditory (Exp. 1) and tactile (Exp. 2) stimuli. In contrast, both normally sighted controls and individuals who could see at birth but developed cataracts during childhood reported the typical bias of perceiving vision as delayed compared to audition. Thus, we provide strong evidence that cross-modal temporal perceptual biases depend on sensory experience and emerge during an early sensitive period.