Summary The history of human inbreeding is controversial. The development of sedentary agricultural societies may have had opposite influences on inbreeding levels. On the one hand, agriculture and food surplus may have diminished inbreeding by increasing population sizes and lowering endogamy, i.e. inbreeding due to population isolation. On the other hand, increased sedentism, as well as the advent of private property may have promoted inbreeding through the emergence of consanguineous marriage customs or via ethnic and caste endogamy. The net impact is unknown, and to date, no systematic study on the temporal frequency of inbreeding in human societies has been conducted. Here we present a new approach for reliable estimation of runs of homozygosity (ROH) in genomes with ≥3x mean coverage across >1 million SNPs, and apply this to 440 ancient Eurasian genomes from the last 15,000 years. We show that the frequency of inbreeding, as measured by ROH, has decreased over time. The strongest effect is associated with the Neolithic transition, but the trend has since continued, indicating a population size effect on inbreeding prevalence. We further show that most inbreeding in our historical sample can be attributed to endogamy, although singular cases of high consanguinity can also be found in the archaeogenomic record. Highlights A study of 440 ancient genomes shows inbreeding decreased over time. The decrease appears linked with population size increase due to farming. Extreme consanguineous matings did occur among farmers, but rarely.

The study of runs of homozygosity (ROH), contiguous regions in the genome where an individual is homozygous across all sites, can shed light on the demographic history and cultural practices. We present a fine-scale ROH analysis of 1679 individuals from 28 sub-Saharan African (SSA) populations along with 1384 individuals from 17 world-wide populations. Using high-density SNP coverage, we could accurately obtain ROH as low as 300Kb using PLINK software. The analyses showed a heterogeneous distribution of autozygosity across SSA, revealing a complex demographic history. They highlight differences between African groups and can differentiate between the impact of consanguineous practices (e.g. among the Somali) and endogamy (e.g. among several Khoe-San groups). The genomic distribution of ROH was analysed through the identification of ROH islands and regions of heterozygosity (RHZ). These homozygosity cold and hotspots harbour multiple protein coding genes. Studying ROH therefore not only sheds light on population history, but can also be used to study genetic variation related to the health of extant populations.

Latin Americans have a rich genetic make-up that translates into heterogeneous fractions of the autosomal genome in runs of homozygosity (FROH), and heterogeneous types and proportions of indigenous American ancestry. While autozygosity has been linked to several human diseases, very little is known about the relationship between inbreeding, genetic ancestry and cancer risk in Latin Americans. Chile has one of the highest incidences of gallbladder cancer (GBC) in the world, and here we investigated the association between inbreeding, GBC, gallstone disease (GSD) and body mass index (BMI) in 4029 genetically admixed Chileans. We calculated individual FROH above 1.5 Mb and weighted polygenic risk scores for GSD, and applied multiple logistic regression to assess the association between homozygosity and GBC risk. We found that homozygosity was due to a heterogeneous mixture of genetic drift and consanguinity in the study population. Although we found no association between homozygosity and overall GBC risk, we detected interactions between FROH and sex, age, and genetic risk of GSD on GBC risk. Specifically, the increase in GBC risk per 1% FROH was 19% in men (P-value = 0.002), 30% in those under 60 years of age (P-value = 0.001), and 12% in those with a genetic risk of GSD above the median (P-value = 0.01). The present study highlights the complex interplay between inbreeding, genetic ancestry and genetic risk of GSD in the development of GBC. The applied methodology and our findings underscore the importance of considering the population-specific genetic architecture, along with sex- and age specific-effects, when investigating the genetic basis of complex traits in Latin Americans.

Runs of Homozygosity (ROH) are sequences that arise when identical haplotypes are inherited from each parent. Since their first detection due to technological advances in the late 1990s, ROHs have been shedding light on human population history and deciphering the genetic basis of monogenic and complex traits and diseases. ROH studies have predominantly exploited SNP array data, but are gradually moving to whole genome sequence (WGS) data as it becomes available. WGS data, covering more genetic variability, can add value to ROH studies, but require additional considerations during analysis. Using SNP array and low coverage WGS data from 1885 individuals from 20 world populations, our aims were to compare ROH from the two datasets and to establish software conditions to get comparable results, thus providing guidelines for combining disparate datasets in joint ROH analyses. Using the PLINK Homozygosity functions, we found that by allowing 3 heterozygous SNPs per ROH when dealing with WGS low coverage data, it is possible to establish meaningful comparisons between data using the two technologies.

ABSTRACT Purpose The variome of the Turkish (TK) population, a population with a considerable history of admixture and consanguinity, has not been deeply investigated deeply for its potential impact on the genomic architecture of disease traits. Methods We generated and analyzed a database of variants derived from exome sequencing (ES) data of 773 TK unrelated, clinically affected individuals with various suspected Mendelian disease traits, and 643 unaffected relatives. Results Using uniform manifold approximation and projection (UMAP), we showed that the TK genomes are more similar to those of Europeans and consist of two main subpopulations: clusters 1 and 2 (N=235 and 1,181) that differ in admixture proportion and variome ( https://turkishvariomedb.shinyapps.io/tvdb/ ). Furthermore, the higher inbreeding coefficient ( F ) values observed in the TK affected compared to unaffected individuals correlated with a larger median span of long-sized (>2.64 Mb) runs of homozygosity (ROH) regions ( p -value=2.09e-18). We show that long-sized ROHs are more likely to be formed on recently configured haplotypes enriched for rare homozygous deleterious variants in the TK-affected compared to TK-unaffected individuals ( p -value= 3.35e-11). Analysis of genotype-phenotype correlations reveals that genes with rare homozygous deleterious variants in long-sized ROHs provide the most comprehensive set of molecular diagnoses for the observed disease traits with a systematic quantitative analysis of HPO (Human Phenotype Ontology) terms. Conclusion Our findings support the notion that novel rare variants on newly configured haplotypes arising within the recent past generations of a family or clan contribute significantly to recessive disease traits in the TK population.

Nepal, largely covered by the Himalayan mountains, hosts indigenous populations with distinct linguistic, cultural, and genetic characteristics. Among these populations, the Raute, Nepal's last nomadic hunter-gatherers, offer a unique insight into the genetic and demographic history of Himalayan foragers. Despite strong cultural connections to other regional foragers, the genetic history of this population remains understudied. This study presents newly genotyped genome-wide SNP data of the Raute to explore their genetic isolation, their origins and potential as an older foraging lineage, and their genetic connections to other regional foragers. Our results show that high levels of inbreeding in the Raute indicate recent genetic isolation. Effective population size estimates suggest a dramatic population decline around 50 generations ago. Strong genetic similarity to Nepalese populations of various subsistence styles highlights a dynamic history of genetic interactions prior to isolation, with particular closeness to historical foragers like the Kusunda and Tharu, but excludes an ancient foraging lineage origin. The study underscores the complexity of human population dynamics in the Himalayas, suggesting a history of extensive interaction between foragers and farmers, followed by isolation and demographic decline among the Raute.

The frequency of mitochondrial DNA haplogroups (mtDNA-HG) in humans is known to be shaped by migration and repopulation. Mounting evidence indicates that mtDNA-HG are not phenotypically neutral, and selection may contribute to its distribution. Haplogroup H, the most abundant in Europe, improved survival in sepsis. Here we developed a random forest trained model for mitochondrial haplogroup calling using data procured from GWAS arrays. Our results reveal that in the context of the SARS-CoV-2 pandemic, HV branch were found to represent protective factors against the development of critical SARS-CoV-2 in an analysis of 14,349 patients. These results highlight the role of mtDNA in the response to infectious diseases and support the proposal that its expansion and population proportion has been influenced by selection through successive pandemics. Genetic and Structural analysis of COVID patients cohort reveals a correlation between mitochondrial haplogroup and SARS-CoV-2 severity.