Summary Sex differences in normal metabolism are well described, but whether they persist in cancerous tissue is unknown. We assessed metabolite abundance in glioblastoma surgical specimens and found that male glioblastomas are enriched for amino acids, including glutamine. Using PET imaging, we found that gliomas in male patients exhibit significantly higher glutamine uptake. These sex differences were well-modeled in murine transformed astrocytes, in which male cells imported and metabolized more glutamine and were more sensitive to glutaminase 1 (GLS1) inhibition. The sensitivity to GLS1 inhibition in males was driven by their dependence on glutamine-derived glutamate for α-ketoglutarate synthesis and TCA cycle replenishment. Females were resistant to GLS1 inhibition through greater pyruvate carboxylase-mediated TCA cycle replenishment. Thus, clinically important sex differences exist in targetable elements of metabolism. Recognition of sex-biased metabolism is an opportunity to improve treatments for all patients through further laboratory and clinical research.

Pediatric solid tumors are rare malignancies that represent a leading cause of death by disease among children in developed countries. The early age-of-onset of these tumors suggests that germline genetic factors are involved, yet conventional germline testing for short coding variants in established predisposition genes only identifies pathogenic events in 10-15% of patients. Here, we examined the role of germline structural variants (SVs)—an underexplored form of germline variation—in pediatric extracranial solid tumors using germline genome sequencing of 1,766 affected children, their 943 unaffected relatives, and 6,665 adult controls. We discovered a sex-biased association between very large (>1 megabase) germline chromosomal abnormalities and a four-fold increased risk of solid tumors in male children. The overall impact of germline SVs was greatest in neuroblastoma, where we revealed burdens of ultra-rare SVs that cause loss-of-function of highly expressed, mutationally intolerant, neurodevelopmental genes, as well as noncoding SVs predicted to disrupt three-dimensional chromatin domains in neural crest-derived tissues. Collectively, our results implicate rare germline SVs as a predisposing factor to pediatric solid tumors that may guide future studies of oncogenesis and diagnostic screening in clinical practice.