The low-affinity receptor for leukemia inhibitory factor (LIFR) interacts with gp130 to induce an intracellular signal cascade. The LIFR-gp130 heterodimer is implicated in the function of diverse systems. Normal placentation is disrupted in LIFR mutant animals, which leads to poor intrauterine nutrition but allows fetuses to continue to term. Fetal bone volume is reduced greater than three-fold and the number of osteoclasts is increased six-fold, resulting in severe osteopenia of perinatal bone. Astrocyte numbers are reduced in the spinal cord and brain stem. Late gestation fetal livers contain relatively high stores of glycogen, indicating a metabolic disorder. Hematologic and primordial germ cell compartments appear normal. Pleiotropic defects in the mutant animals preclude survival beyond the day of birth.

Cells of neuronal morphology, expressing the 150- and 200-kDa neurofilament proteins, were generated in vitro from populations of neural cells dissociated from adult (greater than 60-day-old) mouse brain. Most of these neurons arose from dividing precursors, as demonstrated by the incorporation of [3H]thymidine during the culture period and autoradiography. Neuronal production was optimal under the conditions in which precursors were initially stimulated with basic fibroblast growth factor and then exposed to medium conditioned by an astrocytic cell line, Ast-1, in serum-free medium. Few, if any, neurons arose in control cultures or in cultures kept in serum and fibroblast growth factor. These results suggest that neuronal precursors exist in the adult mammalian brain, but they require discrete epigenetic signals for their proliferation and differentiation.

Murine neural precursor cells and cell lines derived from them are stimulated by members of the heparin-binding fibroblast growth factor (FGF) family. The activity of FGF is regulated by heparan sulfate proteoglycans (HSPGs), and this interaction is an essential prerequisite for the binding of growth factor to the signal transducing receptors. Messenger RNA for FGF-2 was detectable in the neuroepithelium at embryonic day 9, and the HSPGs produced by these cells at this time preferentially bound FGF-2. However, at embryonic day 11, when messenger RNA for FGF-1 was first detectable, there was a switch in the binding specificity of the HSPG to FGF-1. Thus, a single species of HSPG undergoes a rapid, tightly controlled change in growth factor-binding specificity concomitant with the temporal expression of the FGFs.

Summary

 Although the neurogenesis-enhancing effects of exercise have been extensively studied, the molecular mechanisms underlying this response remain unclear. Here, we propose that this is mediated by the exercise-induced systemic release of the antioxidant selenium transport protein, selenoprotein P (SEPP1). Using knockout mouse models, we confirmed that SEPP1 and its receptor low-density lipoprotein receptor-related protein 8 (LRP8) are required for the exercise-induced increase in adult hippocampal neurogenesis. In vivo selenium infusion increased hippocampal neural precursor cell (NPC) proliferation and adult neurogenesis. Mimicking the effect of exercise through dietary selenium supplementation restored neurogenesis and reversed the cognitive decline associated with aging and hippocampal injury, suggesting potential therapeutic relevance. These results provide a molecular mechanism linking exercise-induced changes in the systemic environment to the activation of quiescent hippocampal NPCs and their subsequent recruitment into the neurogenic trajectory.

Recent advances in next-generation sequencing technology allow high-throughput cDNA sequencing (RNA-Seq) to be widely applied in transcriptomic studies, in particular for detecting differentially expressed genes between groups. Many software packages have been developed for the identification of differentially expressed genes (DEGs) between treatment groups based on RNA-Seq data. However, there is a lack of consensus on how to approach an optimal study design and choice of suitable software for the analysis. In this comparative study we evaluate the performance of three of the most frequently used software tools: Cufflinks-Cuffdiff2, DESeq and edgeR. A number of important parameters of RNA-Seq technology were taken into consideration, including the number of replicates, sequencing depth, and balanced vs. unbalanced sequencing depth within and between groups. We benchmarked results relative to sets of DEGs identified through either quantitative RT-PCR or microarray. We observed that edgeR performs slightly better than DESeq and Cuffdiff2 in terms of the ability to uncover true positives. Overall, DESeq or taking the intersection of DEGs from two or more tools is recommended if the number of false positives is a major concern in the study. In other circumstances, edgeR is slightly preferable for differential expression analysis at the expense of potentially introducing more false positives.

Physical exercise may reduce dementia risk in aging, but varying reports on its effectiveness make it challenging to ascribe what level of exercise will have significant longer-term effects on important functions such as hippocampal-based learning and memory. This study compared the effect of three different 6-month exercise regimens on hippocampal-dependent cognition in healthy, elderly individuals. Participants, aged 65-85 with no cognitive deficits, were randomly assigned to one of three exercise interventions (low (LIT), medium (MIT), and High intensity interval training (HIIT), respectively). Each participant attended 72 supervised exercise sessions over a 6-month period. A total of 151 participants completed all sessions. Cognitive testing for hippocampal performance occurred monthly, as did blood collection, and continued for up to 5 years following initiation of the study. Multimodal 7 Tesla MRI scans were taken at commencement, 6 and 12 months. After 6 months, only the HIIT group displayed significant improvement in hippocampal function, as measured by paired associative learning (PAL). MRI from the HIIT group showed abrogation of the age-dependent volumetric decrease within several cortical regions including the hippocampus and improved functional connectivity between multiple neural networks not seen in the other groups. HIIT-mediated changes in the circulating levels of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and cortisol correlated to improved hippocampal-dependent cognitive ability. These findings demonstrate that HIIT significantly improves and prolongs the hippocampal-dependent cognitive health of aged individuals. Importantly, improvement was retained for at least 5 years following initiation of HIIT, suggesting that the changes seen in hippocampal volume and connectivity underpin this long-term maintenance. Sustained improvement in hippocampal function to this extent confirms that such exercise-based interventions can provide significant protection against hippocampal cognitive decline in the aged population. The changes in specific blood factor levels also may provide useful biomarkers for choosing the optimal exercise regimen to promote cognitive improvement.

Abstract IMPORTANCE The dynamic changes of biomarkers and clinical profiles in sporadic Alzheimer’s disease (SAD) are poorly understood. OBJECTIVE To evaluate the impact of amyloid-β (Aβ) biomarkers on SAD by measuring the dynamic changes in biomarkers and clinical profiles in the progression of SAD. DESIGN AND SETTING This retrospective and longitudinal study analyzed clinical and biomarker data from 665 participants (mean follow-up 4.90 ± 2.83 years) from a subset of the AD Neuroimaging Initiative (ADNI) participants collected from August 2005 to December 2018. By aligning the timing of the changes in the various biomarkers with the stable normal cognition (CN) baseline and mild cognitive impairment (MCI) or AD onset timepoints, we combined data from the stable CN, CN conversion to MCI (CN2MCI), and MCI conversion to AD (MCI2AD) groups to identify the trajectories associated with the progression of AD. PARTICIPANTS The participants were 294 CN, 69 CN2MCI, 300 MCI2AD, and 24 who converted from CN to MCI to AD (CN2MCI2AD) (of whom 22 were also included in the CN2MCI). EXPOSURES Amyloid-β measured by florbetapir positron emission tomography (PET) or cerebrospinal fluid assay of amyloid-β (CSF Aβ 42 ). MAIN OUTCOMES AND MEASURES The measures included the 13-item cognitive subscale of the AD Assessment Scale (ADAS13, as a clinical measure), hippocampal volume, and the fluorodeoxyglucose (FDG) PET standardized uptake value ratio (SUVR). RESULTS The CN, CN2MCI, and MCI2AD subgroups’ median (interquartile range [IQR]) annual changes in ADAS13 were (0.388 [−0.278, 0.818], 1.000 [0.239, 2.330], and 3.388 [1.750, 6.169]). The annual changes in hippocampal volume for each group were (−0.005 %ICV [−0.011, −0.001], −0.006 %ICV [−0.012, −0.002], and −0.014 %ICV [−0.021, −0.009]). The annual changes in FDG PET SUVR for each group were (−0.011 [−0.030, 0.010], −0.027 [−0.056, −0.012], and −0.039 [−0.063, 0.014]). Changes in the amyloid biomarkers were inconsistent with clinical profile changes. The annual changes in CSF Aβ 42 for each group were (−1.500 pg/ml [−6.000, 4.000], −2.200 [−5.667, 4.000], and −2.000 [−7.000, 2.650]) and in Aβ PET SUVR for each group were (0.004 [−0.002, 0.012], 0.004 [−0.001,0.011], and 0.005 [−0.006, 0.014]). During the stable CN and CN2MCI stages, subjects with elevated and those with normal amyloid showed no significant differences (likelihood ratio test, p < .01) in clinical measures, hippocampal volume, or FDG. CONCLUSIONS AND RELEVANCE Hippocampal volume and FDG associated with clinical profiles impairment in the SAD progression. Aβ alone is not associated with clinical profiles, hippocampal volume, and FDG impairment in the preclinical stage of SAD. Key Points Question: What is the role of amyloid-β in dynamic changes in biomarkers and clinical profiles in the progression of sporadic Alzheimer’s disease? Findings: The changes of the hippocampal volume and FDG that were consistent with the changes of the clinical profiles showed a non-linear change in the initial stage and an accelerated non-linear change during MCI2AD, changes in amyloid biomarkers were inconsistent with the clinical profile. Cognitively normal people with elevated or normal amyloid showed no significant differences in clinical measures, hippocampal volume, or FDG. Meaning: Amyloid-β alone may not be used as the central index for defining the preclinical stage of SAD.

Acute and short-term rhythmic 40 Hz light flicker stimulation has shown promising results in alleviating cognitive impairments in mouse models of Alzheimer's disease (AD), stroke, and autism spectrum disorders (ASD). Understanding the long-term impacts and underlying mechanisms is crucial to progress this approach for potential human therapeutic applications. Here, we show that prolonged exposure to 40 Hz light flicker (1 hour per day for 30 days) significantly improved spatial learning and neurogenesis in the dentate gyrus (DG) without harmful behavioral side effects. Mice with transgenic deletion of doublecortin-positive cells (DCXDTR) in the adult hippocampus failed to exhibit enhanced neurogenesis and spatial learning with 40 Hz stimulation. Inactivation or knockout of GABAergic parvalbumin (PV) interneurons reduced the effects of 40 Hz entrainment and neurogenesis enhancement. Mechanistically, the stimulation did not alter the regional microvessel blood flow but significantly raised PV excitability and GABA levels and enhanced inhibitory transmission in the DG. Blocking GABAA receptors reversed the improvements in spatial learning and neurogenesis. These data showed that long-term exposure to 40 Hz light flicker enhances spatial learning through PV-dependent adult neurogenesis, which requires elevated GABA as a critical neurochemical mechanism for sustaining adult neurogenesis.