Abstract The developmental origins of stress-related mental illnesses are well-established, and early-life stress/adversity (ELA) is an important risk factor. However, it is unclear how ELA impacts the maturation of salient brain circuits, provoking enduring vulnerability to stress and stress-related disorders. Here we find that ELA increases the number and function of excitatory synapses onto stress-sensitive hypothalamic corticotropin-releasing hormone (CRH)-expressing neurons, and implicate disrupted synapse pruning by microglia as a key mechanism. Microglial process dynamics on live imaging, and engulfment of synaptic elements by microglia, were both attenuated in ELA mice, associated with deficient signaling of the microglial phagocytic receptor Mer. Accordingly, selective chemogenetic activation of ELA microglia increased microglial process dynamics and reduced excitatory synapse density to control levels. Selective early-life microglial activation also mitigated the adrenal hypertrophy and prolonged stress responses in adult ELA mice, establishing microglial actions during development as powerful contributors to experience-dependent sculpting of stress-related brain circuits.

Abstract Early-life adversity increases risk for mental illnesses including depression and substance use disorders, disorders characterized by dysregulated reward behaviors. However, the mechanisms by which transient ELA enduringly impacts reward circuitries are not well understood. In mice, ELA leads to anhedonia-like behaviors in males and augmented motivation for palatable food and sex-reward cues in females. Here, the use of genetic tagging demonstrated robust, preferential, and sex-specific activation of the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT) during ELA and a potentiated reactivation of these PVT neurons during a reward task in adult ELA mice. Chemogenetic manipulation of specific ensembles of PVT neurons engaged during ELA identified a role for the posterior PVT in ELA-induced aberrantly augmented reward behaviors in females. In contrast, anterior PVT neurons activated during ELA were required for the anhedonia-like behaviors in males. Thus, the PVT encodes adverse experiences early-in life, prior to the emergence of the hippocampal memory system, and contributes critically to the lasting, sex-modulated impacts of ELA on reward behaviors.

Abstract Background Early-life adversity (ELA) is associated with increased risk for mood disorders including depression and substance use disorders. These are characterized by impaired reward-related behaviors, suggesting compromised operations of reward-related brain circuits. However, the brain regions engaged by ELA that mediate these enduring consequences of ELA remain largely unknown. In an animal model of ELA, we have identified aberrant reward-seeking behaviors, a discovery that provides a framework for assessing the underlying circuits. Methods Employing TRAP2 male and female mice, in which neurons activated within a defined timeframe are permanently tagged, we compared ELA and control-reared mice, assessing the quantity and distribution of ELA-related neuronal activation. After validating the TRAP2 results using native cFos labeling, we defined the molecular identity of this population of activated neurons. Results We uniquely demonstrate that the TRAP2 system is feasible and efficacious in neonatal mice. Surprisingly, the paraventricular nucleus of the thalamus (PVT) is robustly and almost exclusively activated by ELA and is the only region distinguishing ELA from typical rearing. Remarkably, a large proportion of ELA-activated PVT neurons express CRFR1, the receptor for the stress-related peptide, corticotropin-releasing hormone (CRH), but these neurons do not express CRH itself. Conclusions We show here that the PVT, an important component of reward circuits which is known to encode remote, emotionally salient experiences to influence future motivated behaviors, encodes adverse experiences as remote as those occurring during the early postnatal period and is thus poised to contribute to the enduring deficits in reward-related behaviors consequent to ELA.