A BSTRACT Cell plasticity is important for tissue developments during which somatic cells may switch between distinct states. Genetic networks to yield multistable states are usually required to yield multiple states, and either external stimuli or noise in gene expressions are trigger signals to induce cell-type switches between the states. In many biological systems, cells show highly plasticity and can switch between different state spontaneously, but maintaining the dynamic equilibrium of the cell population. Here, we considered a mechanism of spontaneous cell-type switches through the combination between gene regulation network and stochastic epigenetic state transitions. We presented a mathematical model that consists of a standard positive feedback loop with changes of histone modifications during with cell cycling. Based on the model, nucleosome state of an associated gene is a random process during cell cycling, and hence introduces an inherent noise to gene expression, which can automatically induce cell-type switches in cell cycling. Our model reveals a simple mechanism of spontaneous cell-type switches through a stochastic histone modification inheritance during cell cycle. This mechanism is inherent to the normal cell cycle process, and is independent to the external signals.

Abstract Molecular competition is ubiquitous, essential and multifunctional throughout diverse biological processes. Competition brings about trade-offs of shared limited resources among the cellular components, and it thus introduce a hidden layer of regulatory mechanism by connecting components even without direct physical interactions. By abstracting the analogous competition mechanism behind diverse molecular systems, we built a unified coarse-grained competition motif model to systematically compare experimental evidences in these processes and analyzed general properties shared behind them. We could predict in what molecular environments competition would reveal threshold behavior or display a negative linear dependence. We quantified how competition can shape regulator-target dose-response curve, modulate dynamic response speed, control target expression noise, and introduce correlated fluctuations between targets. This work uncovered the complexity and generality of molecular competition effect, which might act as a hidden regulatory mechanism with multiple functions throughout biological networks in both natural and synthetic systems.

DNA methylation patterns have profound impacts on genome stability, gene expression, and development. The molecular base of DNA methylation patterns has long been focused at single CpG sites level. Here, we construct a kinetic model of DNA methylation with collaborations between CpG sites, from which a correlation function was established based on experimental data. The function consists of three parts that suggest three possible sources of the correlation: movement of enzymes along DNA, collaboration between DNA methylation and nucleosome modification, and global enzyme concentrations within a cell. Moreover, the collaboration strength between DNA methylation and nucleosome modification is universal for mouse early embryo cells. The obtained correlation function provide insightful understanding for the mechanisms of inheritance of DNA methylation patterns.

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) provide a great model to study the process of reprogramming and differentiation of stem cells. Single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) enables us to investigate the reprogramming process at single-cell level. Here, we introduce single-cell entropy (scEntropy) as a macroscopic variable to quantify the cellular transcriptome from scRNA-seq data during reprogramming and differentiation of iPSCs. scEntropy measures the relative order parameter of genomic transcriptions at single cell level during the cell fate change process, which shows increasing during differentiation, and decreasing upon reprogramming. Moreover, based on the scEntropy dynamics, we construct a phenomenological stochastic differential equation model and the corresponding Fokker-Plank equation for cell state transitions during iPSC differentiation, which provide insights to infer cell fates changes and stem cell differentiation. This study is the first to introduce the novel concept of scEntropy to the biological process of iPSC, and suggests that the scEntropy can provide a suitable quantify to describe cell fate transition in differentiation and reprogramming of stem cells.### Competing Interest StatementThe authors have declared no competing interest.

We present the use of single-cell entropy (scEntropy) to measure the order of the cellular transcriptome profile from single-cell RNA-seq data, which leads to a method of unsupervised cell type classification through scEntropy followed by the Gaussian mixture model (scEGMM). scEntropy is straightforward in defining an intrinsic transcriptional state of a cell. scEGMM is a coherent method of cell type classification that includes no parameters and no clustering; however, it is comparable to existing machine learning-based methods in benchmarking studies and facilitates biological interpretation.

Abstract Patients diagnosed with advanced metastatic colorectal cancer (mCRC) often exhibit heterogeneous disease progression and face poor survival prospects. In order to comprehensively analyze the varied treatment responses among individuals and the challenge of tumor recurrence resistant to drugs in advanced mRCR, we developed a novel quantitative cancer-immunity cycle (QCIC) model. The proposed model was meticulously crafted utilizing a blend of differential equations and randomized modeling techniques to quantitatively elucidate the intricate mechanisms governing the cancer-immunity cycle and forecast tumor dynamics under different treatment modalities. Furthermore, by integrating diverse clinical datasets and rigorous model analyses, we introduced two pivotal concepts: the treatment response index (TRI) and the death probability function (DPF). These concepts are crucial tools for translating model predictions into clinically relevant evaluation indexes. Using virtual patient technology, we extrapolated tumor predictive biomarkers from the model to predict survival outcomes for mCRC patients. Our findings underscore the significance of tumor-infiltrating CD8+CTL cell density as a key predictive biomarker for short-term treatment responses in advanced mCRC while emphasizing the potential predict value of the tumor-infiltrating CD4+Th1/Treg ratio in determining patient survival. This study presents a pioneering methodology bridging the divide between diverse clinical data sources and the generation of virtual patients, offering invaluable insights into understanding inter-individual treatment variations and forecasting survival outcomes in mCRC patients. Author summary This study introduces a sophisticated modeling approach to delineate the intricate dynamics of tumor-immune interactions within the cancer-immunity cycle. Utilizing a multi-compartmental, multi-scale, multi-dimensional differential equation model, we quantified the complex interplay between tumor cells, immune cells, cytokines, and chemokines. By integrating virtual patient technology, we have conducted in silico clinical trials that accurately predict disease progression across multiple treatment modalities for cancer patients, particularly in advanced mCRC. Through the combination of differential equations and randomized modeling, we effectively captured the diverse treatment responses and clinical manifestations of drug-resistant tumor recurrence. Furthermore, we explored the pivotal role of predictive biomarkers in determining patients’ survival prognosis, offering insights for tailored therapeutic strategies. Importantly, our computational framework holds promise for the extension to the investigation of patients with other tumor types, thus contributing to the personalized investigation of patients with other tumor types and cancer care.

Abstract Chimeric antigen receptor (CAR) therapy targeting CD19 is an effective treatment for refractory B cell malignancies, especially B cell acute lymphoblastic leukemia (B-ALL). The majority of patients achieve a complete response following a single infusion of CD19-targeted CAR-modified T cells (CAR-19 T cells); however, many patients suffer relapse after therapy, and the underlying mechanism remains unclear. To better understand the mechanism of tumor relapse, we developed an individual cell based computational model for tumor cell plasticity and the heterogeneous responses to the CAR-T treatment. Model simulations reproduced the process of tumor relapse, and predicted that CAR-T stress-induced cell plasticity can lead to tumor relapse in B-ALL. Model predictions were verified by applying the second-generation CAR-T cells to mice injected with NALM-6-GL leukemic cells, in which 60% of the mice relapse within 3 months, and relapsed tumors retained CD19 expression but exhibited a subpopulation of cells with CD34 transcription. These findings lead to a mechanism of tumor replace by which CAR-T treatment induced tumor cells to transition to hematopoietic stem-like cells (HSLCs) and myeloid-like cells and hence escape of CAR-T targeting. The computational model framework was successfully developed to recapitulate the individual evolutionary dynamics, which could predict clinical survival outcomes in B-ALL patients after CAR-T therapy.

Maintaining tissue homeostasis requires appropriate regulation of stem cell differentiation. The Waddington landscape posits that gene circuits in a cell form a potential landscape of different cell types, wherein cells follow attractors of the probability landscape to develop into distinct cell types. However, how adult stem cells achieve a delicate balance between self-renewal and differentiation remains unclear. We propose that random inheritance of epigenetic states plays a pivotal role in stem cell differentiation and present a hybrid model of stem cell differentiation induced by epigenetic modifications. Our comprehensive model integrates gene regulation networks, epigenetic state inheritance, and cell regeneration, encompassing multi-scale dynamics ranging from transcription regulation to cell population. Through model simulations, we demonstrate that random inheritance of epigenetic states during cell divisions can spontaneously induce cell differentiation, dedifferentiation, and transdifferentiation. Furthermore, we investigate the influences of interfering with epigenetic modifications and introducing additional transcription factors on the probabilities of dedifferentiation and transdifferentiation, revealing the underlying mechanism of cell reprogramming. This \textit{in silico} model provides valuable insights into the intricate mechanism governing stem cell differentiation and cell reprogramming and offers a promising path to enhance the field of regenerative medicine.

Abstract Complex systems are usually high-dimensional with intricate interactions among internal components, and may display complicated dynamics under different conditions. While it is difficult to measure detail dynamics of each component, proper macroscopic description of a complex system is crucial for quantitative studies. In biological systems, each cell is a complex system containing a huge number of molecular components that are interconnected with each other through intricate molecular interaction networks. Here, we consider gene regulatory networks in a cell, and introduce individual entropy as a macroscopic variable to quantify the transcriptional dynamics in response to changes in random perturbations and/or network structures. The proposed individual entropy measures the information entropy of a system at each instant with respect to a basal reference state, and may provide temporal dynamics to characterize switches of system states. Individual entropy provides a method to quantify the stationary macroscopic dynamics of a gene set that is dependent on the gene regulation connections, and can be served as an indicator for the evolution of network structure variation. Moreover, the individual entropy with reference to a preceding state enable us to characterize different dynamic patterns generated from varying network structures. Our results show that the proposed individual entropy can be a valuable macroscopic variable of complex systems in characterizing the transition processes from order to disorder dynamics, and to identify the critical events during the transition process.